一种D‑甘露醇alpha晶型的制备方法与流程

本发明涉及一种d-甘露醇alpha晶型的制备方法，具体是以稳定的d-甘露醇beta晶型为原料，采用反溶析结晶的方法制备alpha晶型，属于药物多晶型制备、提纯及控制领域。

背景技术：

多晶型是同一物质可以形成不同结构晶体的一种现象，广泛存在于固态有机药物中，据统计市售80％的药物中存在多晶型现象。同一药物的不同晶型在溶解度、热容、熔点、密度、硬度、晶体形态等理化性质方面有显著差异，这不仅会影响产品后期的加工性能，更重要的是还会引起药物的稳定性、溶出度、生物利用度等的质量差异，进而一定程度上影响药物的疗效和安全性。药物多晶型现象的研究已经成为药品质量日常控制及新药剂型设计所不可缺少的重要组成部分。d-甘露醇(c6h14o6)是一种天然的六元糖醇，广泛应用于医药、食品、化工等领域，可用作肾病的治疗药；医药生产上也常被用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂；在食品工业中可作为脱水剂、甜味剂使用。目前已确定d-甘露醇存在三种无水晶型：delta、alpha、beta，其中beta晶型为稳定晶型，alpha、delta为介稳晶型。

目前d-甘露醇alpha晶型主要以市售d-甘露醇beta晶型为原料来制备，主要的方法有：熔融结晶法、蒸发结晶法、盐析结晶法、冷却结晶法等。熔融结晶法不需要加入溶剂，操作温度低，但其降温速度不好控制，能耗高，连续化操作比较困难；蒸发结晶法操作简单，但结晶速度缓慢，溶剂有毒性，对环境污染大；盐析结晶法结晶温度低，能耗低，但需要额外的回收设备来进行母液和盐析剂的回收；冷却结晶法能耗小，操作简单，但冷却速度及温度均匀程度不好控制。d-甘露醇存在三种无水晶型，生产中常常得到三种晶型的混合物，纯净的单一介稳晶型较难得到。随着药物多晶型研究的进展，一种产物晶型纯净，操作简单，能耗低的d-甘露醇alpha晶型生产方法的研究具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明针对当前d-甘露醇alpha晶型的制备工艺复杂、过程不稳定、产品晶型不纯、污染环境，且连续化操作困难等不足，提供了一种d-甘露醇alpha晶型的制备方法。该方法首次采用反溶析结晶法，以市售d-甘露醇beta晶型为原料，以无水乙醇为溶析剂，通过控制结晶温度、搅拌速率、溶液初始浓度及滴加时间等因素，制得d-甘露醇alpha晶型。该方法操作简单、设备简单、反应条件温和、能耗低，并且能稳定得到纯净的alpha晶型产品，无水乙醇作为溶析剂绿色无污染。

本发明的技术方案为：

一种d-甘露醇alpha晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将过滤后的d-甘露醇饱和溶液，置入第一反应器中恒温保存；所述的d-甘露醇的晶型为beta晶型；饱和溶液的温度为20℃至40℃；

(2)在第二反应器中加入溶析剂无水乙醇，保持-10℃至-5℃的恒定温度，搅拌；

(3)将第一反应器中的d-甘露醇饱和溶液滴加到第二反应器中搅拌下的溶析剂中，滴加时间为10min～300min；滴加完成后保持温度在-10℃至-5℃范围内，继续搅拌15min～60min，得到晶浆；

其中，体积比溶析剂：滴加的d-甘露醇饱和溶液＝2～3:1；

(4)反应结束后，将第二反应器中的晶浆过滤，滤饼真空干燥得到alpha晶型的d-甘露醇。

所述的步骤(2)中搅拌速率为250r/min-450r/min。

所述的步骤(3)中搅拌速率同步骤(2)中的搅拌速率相同。

所述的步骤(4)中真空干燥箱的真空度为0.05mpa至0.2mpa，干燥温度为40℃至50℃，干燥时间为12h至30h。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本发明提出用无水乙醇作为溶析剂，采用反溶析结晶的方法制备d-甘露醇alpha晶型，实验条件范围宽，可稳定得到纯净的d-甘露醇alpha晶型，有助于解决多晶型药物生产过程中由晶型混合导致的产品质量问题。具体体现在：

(1)首次采用反溶析结晶的方法，在所给的反应过程条件范围内可以稳定得到d-甘露醇alpha晶型，且得到的晶体晶型纯净。如实施例1、2、3、4中得到的产品通过检测拉曼和xrpd，得到的谱图与晶体数据库中的谱图完全相同，说明得到的产品为纯净的d-甘露醇alpha晶型，没有无定形和其他晶型掺杂，是纯的单一alpha晶型。此外，产品形态为短针状，后处理方便，过滤速率较冷却结晶快。

(2)反应过程条件温和，温度分布易控制，且不需要高温、高压，因此能量消耗低，生产成本低，以无水乙醇为溶析剂绿色环保，且价格低廉、来源广。

(3)制备工艺过程简单、对设备要求不高，通过过滤即可得到产品，且实验条件范围比较宽，易于实现工业化生产。

附图说明：

图1为本发明一种d-甘露醇alpha晶型的制备方法的流程图。

1，6-超级恒温水浴；2—磁力搅拌器；3—蠕动泵；4—搅拌器电源；5—第二反应器；7—电接点温度计；8，10—温度计；9—搅拌桨；11—第一反应器

图2为实施例1中产品的sem图。

图3为实施例1中产品的xrpd谱图。

图4为实施例1中产品的拉曼谱图。

图5为实施例2中产品的xrpd谱图。

图6为实施例2中产品的拉曼谱图。

图7为实施例3中产品的xrpd谱图。

图8为实施例3中产品的拉曼谱图。

图9为实施例4中产品的xrpd谱图。

图10为实施例4中产品的拉曼谱图。

具体实施方式：

以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明,而不构成对本发明的限制。实施例是实际应用例子,对于本领域的专业技术人员很容易掌握并验证。如果在本发明的基础上做出某种改变,那么其实质并不超出本发明的范围。

图1所示实例表明本发明一种d-甘露醇alpha晶型的制备方法的工艺流程，详细如下：

(1)将过滤后的d-甘露醇beta晶型饱和溶液置入第一反应器11中，通过超级恒温水浴1使其恒温保存，其中饱和溶液的温度为20℃至40℃。

(2)在第二反应器5中加入溶析剂无水乙醇，通过超级恒温水浴6使其温度控制在-10℃至-5℃，其中搅拌速率为250r/min至450r/min。

(3)待温度计10和温度计8显示第一反应器11和第二反应器5中物料的温度均达到设定值后，将第一反应器11中的d-甘露醇饱和溶液通过蠕动泵3向第二反应器5中搅拌下的无水乙醇中滴加,滴加结束后保持温度在-10℃至-5℃范围内，继续搅拌15min至60min，得到晶浆；其中滴加时间为10min至300min，体积比溶析剂：滴加的d-甘露醇饱和溶液＝2～3:1。

(4)反应结束后，将第二反应器5中的晶浆过滤，滤饼真空干燥得到alpha晶型的d-甘露醇；其中真空干燥箱的真空度为0.05mpa至0.2mpa，干燥温度为40℃至50℃，干燥时间为12h至30h。

实施例1：

所述方法包括以下步骤：

(1)配制30℃的d-甘露醇beta晶型饱和溶液300g，过滤，将滤液倒入第一反应器中，用超级恒温水浴将温度控制在30℃。

(2)量取345ml无水乙醇，加入到第二反应器中，控制温度在-5℃，搅拌速率为350r/min。

(3)当第二反应器中无水乙醇的温度达到-5℃后保持搅拌且搅拌速率不变，将30℃的d-甘露醇溶液通过蠕动泵向无水乙醇中滴加，滴加量设定为150ml，滴加时间设定为150min，滴加结束后，保持-5℃恒温搅拌30min，得到晶浆。

(4)反应结束后，对晶浆进行真空抽滤，滤饼放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型29.45g。

(5)晶型的确定：取出干燥后的产品测sem、拉曼和xrpd，确定晶型纯度。

图2中显示产品的晶态为短针状，图3中2θ为13°和18°处出现alpha晶型特征峰，图4中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1处出现alpha晶型特征峰，与晶体数据库中的谱图完全吻合，可以确定得到的产品为纯净的d-甘露醇alpha晶型。

实施例2：

所述方法包括以下步骤：

(1)配制30℃的d-甘露醇beta晶型饱和溶液400g，过滤，将滤液倒入第一反应器中，用超级恒温水浴将温度控制在30℃。

(2)量取690ml无水乙醇，加入到第二反应器中，控制温度在-10℃，搅拌速率为400r/min。

(3)当第二反应器中无水乙醇的温度达到-10℃后保持搅拌且搅拌速率不变，将30℃的d-甘露醇溶液通过蠕动泵向无水乙醇中滴加，滴加量设定为300ml，滴加时间设定为60min，滴加结束后，保持-10℃恒温搅拌30min，得到晶浆。

(4)反应结束后，对晶浆进行真空抽滤，滤饼放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型62.25g。

(5)晶型的确定：取出干燥后的产品测拉曼和xrpd，确定晶型纯度。

图5中2θ为13°和18°处出现alpha晶型特征峰，图6中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1处出现alpha晶型特征峰，与晶体数据库中的谱图完全吻合，可以确定得到的产品为纯净的d-甘露醇alpha晶型。

实施例3：

所述方法包括以下步骤：

(1)配制25℃的d-甘露醇beta晶型饱和溶液300g，过滤，将滤液倒入第一反应器中，用超级恒温水浴将温度控制在25℃。

(2)量取345ml无水乙醇，加入到第二反应器中，控制温度在-5℃，搅拌速率为250r/min。

(3)当第二反应器中无水乙醇的温度达到-5℃后保持搅拌且搅拌速率不变，将25℃的d-甘露醇溶液通过蠕动泵向无水乙醇中滴加，滴加量设定为150ml，滴加时间设定为75min，滴加结束后，保持-5℃恒温搅拌30min，得到晶浆。

(4)反应结束后，对晶浆进行真空抽滤，滤饼放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型28.62g。

(5)晶型的确定：取出干燥后的产品测拉曼和xrpd，确定晶型纯度。

图7中2θ为13°和18°处出现alpha晶型特征峰，图8中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1处出现alpha晶型特征峰，与晶体数据库中的谱图完全吻合，可以确定得到的产品为纯净的d-甘露醇alpha晶型。

实施例4：

所述方法包括以下步骤：

(1)配制20℃的d-甘露醇beta晶型饱和溶液300g，过滤，将滤液倒入第一反应器中，用超级恒温水浴将温度控制在20℃。

(2)量取345ml无水乙醇，加入到第二反应器中，控制温度在-10℃，搅拌速率为300r/min。

(3)当第二反应器中无水乙醇的温度达到-10℃后保持搅拌且搅拌速率不变，将20℃的d-甘露醇溶液通过蠕动泵向无水乙醇中滴加，滴加量设定为150ml，滴加时间设定为75min，滴加结束后，保持-10℃恒温搅拌30min，得到晶浆。

(4)反应结束后，对晶浆进行真空抽滤，滤饼放入真空干燥箱中，在0.1mpa、50℃下干燥24h，干燥后得到d-甘露醇alpha晶型22.50g。

(5)晶型的确定：取出干燥后的产品测拉曼和xrpd，确定晶型纯度。

图9中2θ为13°和18°处出现alpha晶型特征峰，图10中拉曼位移在1352cm^-1～1355cm^-1处出现alpha晶型特征峰，与晶体数据库中的谱图完全吻合，可以确定得到的产品为纯净的d-甘露醇alpha晶型。

本发明未尽事宜为公知技术。