一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法与流程

本发明涉及单胺氧化酶抑制剂的制备领域，具体是一种化合物吗拉贝胺的合成方法。

背景技术：

吗拉贝胺化学名为5-氯-n-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-吡啶甲酰胺，分子式为c12h17cln3o2，相对分子质量为268.72，熔点160-164℃，为白色结晶体。用核磁共振测量得到的核磁共振图如图1所示；其结构式如下：

目前有关合成吗拉贝胺的方法仅有申请号为201710191955.3的专利申请。该申请的合成方法是以乙醇胺和5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，分别合成相应的中间体2-溴乙胺氢溴酸盐和5-氯-2-吡啶甲酰氯，再将这两种中间体反应生成5-氯-n-(2-溴乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。该合成方法操作较为繁琐，收率较低。本申请在此基础上加以改进创新，以5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，先经过酰氯化反应生成5-氯-2-吡啶甲酰氯，再经过酰胺化反应生成5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。该合成方法具有操作步骤少且简单，收率较高，适用与工业化生产。

技术实现要素：

鉴于此，本发明的目的是提供一种合成步骤简单、收率高的化合物吗拉贝胺的合成方法。

为了实现上述目的本发明采用如下技术方案：一种新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺的合成方法，其合成路线如下：

制备步骤为：

(1)5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)的合成

先将5-氯-2-吡啶羧酸(a)加入到溶剂中，加n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为催化剂，磁力搅拌均匀，再滴加氯亚砜，其中5-氯-2-吡啶羧酸与氯亚砜的摩尔比为1∶2，滴加时间控制在10～15分；滴加完毕后升温回流反应，待回流完成后，常压除去溶剂和过量的氯化亚砜，得白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)；所述溶剂为二氯甲烷。

(2)5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)的合成

先将步骤(1)获得的5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)加入到溶剂中，磁力搅拌溶解，再滴加乙醇胺，其中5-氯-2-吡啶甲酰氯与乙醇胺的摩尔比为1:2，滴加时间控制在10～15分，反应温度控制40-50℃，待滴加完毕后保持40-50℃继续反应2h；反应完成后常压除去溶剂，水洗，过滤，干燥，甲苯重结晶，得白色晶体5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)；所述溶剂为二氯甲烷。

(3)吗拉贝胺(d)的合成

将5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)加入到甲苯中，升温溶解后再滴加吗啉和脱水剂，5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)与吗啉的摩尔比为1:2，升温回流反应，待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得白色固体吗拉贝胺(d)。

利用上述合成方法制备的新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺，可以用于制备单胺氧化酶抑制剂，以及包含吗拉贝胺的药物。

本发明化合物吗拉贝胺明采用以乙醇胺、5-氯-2-吡啶羧酸和吗啉为主要原料制备新型单胺氧化酶抑制剂吗拉贝胺，原料易得。采用上述方法生产吗拉贝胺，反应线路简单，合成路线中不含有毒中间体，操作简单，产品纯度好，收率较高，适用于工业化生产。本发明的收率为56％，而申请号为201710191955.3的专利中收率为46％，相对而言收率提高了10％。另外，本发明仅用三步合成吗拉贝胺，而申请号为201710191955.3的专利中用了四步，本发明的反应步骤更简单。

附图说明

图1为用bruckerarx-300型核磁共振仪测得化合物氢谱图。

具体实施方式

本发明以5-氯-2-吡啶羧酸为起始原料，先经过酰氯化反应生成5-氯-2-吡啶甲酰氯，再经过酰胺化反应生成5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺，最后与吗啉缩合生成吗拉贝胺。合成路线如下：

实施例15-氯-2-吡啶甲酰氯(b)的合成

在20-25℃条件下，先将5-氯-2-吡啶羧酸加入到溶剂二氯甲烷中，加n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为催化剂，磁力搅拌均匀，再滴加氯化亚砜，n吡啶羧酸：n二氯亚砜＝1:2，反应体系温度控制在不超过30℃，滴加二氯亚砜时间控制在10-15min。滴加完毕后，升温回流反应6-8h，回流温度为40-45℃，待回流完成后，常压除去溶剂二氯甲烷和过量的氯化亚砜，冷却，真空干燥，得白色晶体5-氯-2-吡啶甲酰氯。收率98％，纯度99.4％，熔点218-220℃。

实施例25-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)的合成

先将5-氯-2-吡啶甲酰氯(b)加入到溶剂二氯甲烷中，磁力搅拌溶解，再滴加乙醇胺，n吡啶甲酰氯：n乙醇胺＝1:2，滴加时间控制在10～15分，反应温度控制40-50℃，待滴加完毕后保持40-50℃继续反应2h-4h。反应完成后常压除去溶剂，水洗，过滤，干燥，甲苯重结晶，得白色晶体5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)。收率93％，纯度99.3％，熔点117-120℃。

实施例3吗拉贝胺(d)的合成

将5-氯-n-(2-羟乙基)-2-吡啶甲酰胺(c)加入到溶剂甲苯中，先升温让其溶解，待完全溶解后再滴加吗啉和98％浓硫酸，n吡啶甲酰胺：n吗啉＝1:2，升温回流反应12-16h，回流温度为120-125℃。待反应完成后，冷却，抽滤，甲苯重结晶，得白色固体吗拉贝胺。收率56％，纯度99.5％，熔点162-164℃。

经用质谱方法检测其相对分子质量为268.72，熔点162℃-164℃，为白色结晶体；用核磁共振仪测量得到的核磁共振图如图1所示。

实施例4与对比文件(申请号为201710191955.3)的比较分析

背景技术的对比文件(申请号为201710191955.3)中采用四步合成吗拉贝胺，其中2-溴乙胺氢溴酸盐的合成中使用大量40％的氢溴酸，氢溴酸对合成设备腐蚀性比较大，并且成盐后，在下一步中又要把氢溴酸洗脱掉，操作比较繁琐，耗时较长。另外对比文件中最后一步跟吗啉缩合生成吗拉贝胺，该步骤属于取代反应，因为吗啉属于亚胺取代较难，因此该步收率较低为46％。本发明仅采用三步就合成出吗拉贝胺，从合成步骤上具有较好的优势。本发明以5-氯-2-吡啶羧酸先经过酰氯化反应，再直接跟乙醇胺进行酰胺化反应，最后经过缩合反应生成吗拉贝胺，操作简单，也没有使用腐蚀性原料等。本发明最后一步也采用缩合的方式，但采用的是脱水形式的缩合，比取代形式的缩合更容易，因此该步中收率为56％，较对比文件中收率46％，提高了不少。另外，本发明从原料配比上也有所减少，氯化亚砜用量为2份，对比文件中为4份；吗啉用量为2份，对比文件中为3份等，从合成成本上有所减少。