本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法。
背景技术：
依折麦布(ezetimibe)，又称依替米贝、依泽替米贝或依泽替麦，化学名为(3r,4s)-1-(4-氟苯基)-3-{(3s)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基}-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，英文名为1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one，cas号：163222-33-1，性状：白色或类白色结晶状粉末，熔点：164℃-166℃，分子式：c24h21f2no3，分子量：409.43，溶解性：易溶于乙醇、异丙醇，丙酮，甲醇、乙酸乙酯等，难溶于水、石油醚、乙醚等。
依折麦布由默克和先灵葆雅公司共同开发的新型胆固醇拮抗剂，是一种新型降血脂药。2002年在德国首次上市，同期在美国上市，是第一个得到fda批准上市的具有选择性胆固醇吸收抑制作用的新型降血脂药物，目前已经在90多个国家和地区得到了广泛的应用，商品名：ezetrol、益适纯、zetia。具有毒副作用小、疗效显著等优点，市场前景广阔。
ezetimibe局部作用于小肠上皮细胞，选择性地抑制肠道胆固醇及相关谷甾醇的吸收，使到达肝脏的胆固醇减少，降低肝脏中胆固醇贮量并增加胆固醇血浆清除率。ezetimibe主要对外源性胆固醇有作用，而对内源性胆固醇则无抑制作用。由ezetimibe和merck公司的辛伐他汀两种药物组成复方药"vytorin"于2004年8月正式通过fda的批准。"vytorin"两种单一对应体都能降低血清胆固醇，不同的是辛伐他汀抑制体内调控胆固醇生物合成的酶，而ezetimibe则抑制来源于食物的肠内胆固醇吸收，两者合用则通过体内体外两种途径有效降低胆固醇。ezetimibe与他汀类联合应用是单独使用他汀类药物将胆固醇作用的8倍。我国对降脂类药物的需求份额越来越大，特别是深受广大患者和医师的喜爱的新型药物依折麦布，因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的依折麦布的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。
因此，在参考已有合成路线的基础上，研究一条工艺条件温和良好、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、易于工业生产的合成路线就非常必要。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法。
一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物2为原料，经过经羰基保护、环化反应、羰基还原、氧化后制备得依折麦布。
反应方程式如下：
进一步地，所述保护步骤为，将化合物2与1-1.1eq乙二醇在正己烷中反应后得到化合物3。
进一步地，所述环化步骤为，将化合物3与化合物4在bsa和tbaf条件下环合得到化合物5。bsa为n,o-双三甲基硅基乙酰胺的简写。
进一步地，所述化合物3、化合物4、bsa与tbaf当量比为1-1.2:1-1.2:2:0.06。
进一步地，所述羰基还原步骤为，在二氯甲烷溶剂中，反应温度为-5℃至0℃，加入0.10-0.15eq(r)-mecbs和1.0-1.5eqbh3-s(ch3)2对化合物5进行不对称还原，得到化合物6。
进一步地，所述氧化步骤为，所述氧化步骤为，在醋酸中，加入1.5-2.0当量双氧水将化合物6中的硼酸酯基团氧化为羟基，得到粗产品1。
进一步地，所述粗产品1经过乙酸乙酯：石油醚＝1：2.4-3.0(体积比)重结晶得到纯度99.5％以上纯品1。
进一步地，所述化合物4合成，将对氟苯胺与等当量的对醛基苯硼酸频哪醇酯在甲苯中回流分水后得到或者室温下加入4a分子筛脱水后得到化合物4。
发明的有益效果：
1、相比现有文献报道的方法，环合步骤避免了污染性钛试剂的使用，工艺更加绿色环保。
2、采用硼酸酯作为羟基的隐含基团，在经历保护、环合、还原三步时，没有检测到硼酸酯基团产生的副产物和杂质，在最后经过氧化后，转变成羟基即可。
3、粗产物1经过乙酸乙酯：石油醚重结晶后，可以得到纯度99.5％以上的产品。
4、本发明合成步骤少，工艺稳定性更高，更适合大规模化生产。
具体实施方式
实施例1
在三颈瓶中，加入化合物2(3.55g，10.0mmol),乙二醇(0.68g，11mmol)和30ml正己烷加入三口烧瓶中形成悬浮液，接着加入对甲苯磺酸(9.0mmol)，25℃反应6h。加入0.5g(6mmol)碳酸氢钠，搅拌30min，冰浴冷却下滴加30ml10％氢氧化钠溶液。25℃下密闭反应1h，反应毕，冰浴下20％柠檬酸调至ph＝3-4,乙酸乙酯40ml萃取两次,合并有机相，减压蒸馏乙酸乙酯，正己烷重结晶得3.61g白色固体化合物3，收率90.5％，熔点:101-102℃,[α]25d＝+54.1°(c＝1,ch2cl2)；1hnmr(400mhz,dmso-d6):1.43-1.57(m,2h),1.76-1.84(m,2h),2.81(dt,j＝17.2,7.5hz,1h),2.91(dt,j＝17.2,7.5hz,1h),3.61-3.70(m,2h),3.89-3.99(m,2h),4.14(dd,j＝8.7,3.6hz,1h),4.72(t,j＝8.7hz,1h),5.44(dd,j＝8.7,3.6hz,1h),7.12-7.16(m,2h),7.24-7.29(m,2h),7.29-7.35(m,1h),7.35-7.39(m,4h)。
将对氟苯胺(1.11g，10mmol)与对醛基苯硼酸频哪醇酯(2.32g，10mmol)加入150ml甲苯中回流分水,反应完毕后，蒸干溶剂，正己烷与乙酸乙酯10:1重结晶得到化合物4(3.029g)，收率93.2％。
将化合物3(3.99g,10.0mmol)、化合物4(3.25g,10.0mmol)和n,o-双三甲基硅基乙酰胺(bsa，4.06g，20.0mmol)投入甲苯300ml中，升温至60℃搅拌至悬浮物澄清，加入四丁基氟化铵(tbaf，0.1566g，0.6mmol)，保温60℃搅拌3h至原料大部分消失，冷却后加10ml醋酸，减压浓缩去除甲苯，剩余油状物在真空下干燥，得中间体5(4.599g，收率88.95％)。
氮气保护下，在干燥的三颈瓶中，加入二氯甲烷8ml，bh3-s(ch3)27.46ml(15mmol)，控制反应温度为-5℃至0℃，滴加(r)-mecbs1m甲苯溶液1.5ml(1.5mmol)，缓慢滴加中间体5(5.17g，10.0mmol)二氯甲烷溶液10ml，滴毕维持温度在-5℃至0℃继续搅拌3h，至反应完全后，然后依次缓慢滴加甲醇淬灭，4mol/l硫酸溶液洗，搅拌后分层，有机层分别用0.5mol/l硫酸溶液6ml、5％亚硫酸钠水溶液22ml洗涤，有机层浓缩至干，得到发粘的液体，即中间体6(4.775g，收率92.01％，98.4％dr)。
在反应瓶内，将5.19g(10mmol)中间体6加入30ml乙酸中，缓慢加入25％双氧水2.72ml(20mmol)，室温搅拌2h。反应完毕后，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭过量双氧水，乙酸乙酯萃取分层，浓缩后得到目标物1粗品3.12g，收率76.34％。
粗品1重结晶精制方法：取依折麦布1粗品(4.09g，10mmol)，室温搅拌下用乙酸乙酯(15ml)溶解，缓慢加入石油醚(45ml)，加热至60℃，搅拌2h，冷至室温抽滤，所得固体真空干燥24h，得依折麦布3.52g，收率86.23％，纯度>99.9％，dr:>99.9％,mp:164.1-166.3℃,[α]25d＝-27.5(c＝0.34,meoh)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):1.70-1.86(m,4h),3.07-3.08(m,1h),4.49-4.50(m,1h),4.81(d,j＝2.0hz,1h),5.27(d,j＝4.4hz,1h),6.76(d,j＝8.3hz,2h),7.11-7.32(m,10h),9.50(s,1h)；esi-msm/z:calcdforc21h17cln5[m+h]+410.3,found410.3.
实施例2
在三颈瓶中，加入化合物2(35.5g，100.0mmol),乙二醇(6.8g，110mmol)和300ml正己烷加入三口烧瓶中形成悬浮液，接着加入对甲苯磺酸(90mmol)，室温搅拌反应。加入5g(60mmol)碳酸氢钠后，冰浴冷却下滴加300ml10％氢氧化钠溶液。25℃下密闭反应1h，反应毕，冰浴下20％柠檬酸调至ph＝3-4,乙酸乙酯400ml萃取两次,合并有机相，减压蒸馏乙酸乙酯，正己烷重结晶得36.07g白色固体化合物3，收率90.42％，熔点:101-102℃。
将对氟苯胺(11.1g，100mmol)与对醛基苯硼酸频哪醇酯(23.2g，100mmol)加入350ml甲苯中回流分水,反应完毕后，蒸干溶剂，正己烷与乙酸乙酯10:1重结晶得到化合物4(30.23g)，收率93.0％。
将化合物3(39.9g，100.0mmol)、化合物4(32.5g，100.0mmol)和n,o-双三甲基硅基乙酰胺(bsa，40.6g，200.0mmol)投入甲苯1l中，升温至60℃搅拌至悬浮物澄清，加入四丁基氟化铵(tbaf，1.566g，6mmol)，保温60℃搅拌3h至原料大部分消失，冷却，加100ml醋酸，减压浓缩去除甲苯，剩余油状物在真空下干燥，得中间体5(45.89g，收率88.76％)。
氮气保护下，在干燥的三颈瓶中，加入二氯甲烷800ml,bh3-s(ch3)274.6ml(150mmol),反应温度为-5℃至0℃，滴加(r)-mecbs1m甲苯溶液15ml(15mmol)，缓慢滴加含有中间体5(51.7g，100.0mmol)的二氯甲烷溶液1l，滴毕维持温度在-5℃至0℃继续搅拌3-5h，至反应完全后，然后依次缓慢滴加甲醇淬灭，稀硫酸溶液洗，有机层分别用0.5mol/l硫酸溶液、5％亚硫酸钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干，得到中间体6(47.74g，收率91.99％)，无需纯化直接用于下步反应。
在反应瓶内，将51.9g(100mmol)中间体6加入300ml乙酸中，缓慢加入25％双氧水21.8ml(160mmol)，室温搅拌5h。反应完毕后，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭过量双氧水，乙酸乙酯萃取分层，浓缩后得到目标物1粗品33.81g，收率82.64％。
粗品1重结晶精制方法：取依折麦布粗品(120g，0.293mol)，室温搅拌下用乙酸乙酯(1.5l)溶解，缓慢加入石油醚(4.5l)，加热至60℃，搅拌2h，冷至室温抽滤，所得固体真空干燥24h，得依折麦布103g，收率86.18％，纯度>99.9％，dr:>99.9％,熔点:164.1-166.3℃,[α]25d＝-26.5(c＝0.34,meoh)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):1.70-1.86(m,4h),3.07-3.08(m,1h),4.49-4.50(m,1h),4.81(d,j＝2.0hz,1h),5.27(d,j＝4.4hz,1h),6.76(d,j＝8.3hz,2h),7.11-7.32(m,10h),9.50(s,1h)；esi-msm/z:calcdforc21h17cln5[m+h]+410.3,found410.3.
实施例3
在三颈瓶中，加入化合物2(3.55kg，10.0mol),乙二醇(0.68kg，11mol)和30l正己烷加入三口烧瓶中形成悬浮液，接着加入对甲苯磺酸(90mmol)，室温搅拌反应。加入0.5kg(6mol)碳酸氢钠后，冰浴冷却下滴加30l10％氢氧化钠溶液。25℃下密闭反应1h，反应毕，冰浴下20％柠檬酸调至ph＝3-4,乙酸乙酯40l萃取三次,合并有机相，减压蒸馏乙酸乙酯，正己烷重结晶得3.599kg白色固体化合物3，收率90.2％，熔点:101-102℃。
将对氟苯胺(1.11kg，10mol)与对醛基苯硼酸频哪醇酯(2.32kg，10mol)加入75l甲苯中回流分水,反应完毕后，蒸干溶剂，正己烷与乙酸乙酯10:1重结晶得到化合物4(3.016kg)，收率92.8％。
将化合物3(3.99kg，10.0mol)、化合物4(3.25kg，10.0mol)和n,o-双三甲基硅基乙酰胺(bsa，4.06kg，20.0mol)投入甲苯1l中，升温至60℃搅拌至悬浮物澄清，加入四丁基氟化铵(tbaf，1566g，6mol)，保温60℃搅拌3h至原料大部分消失，冷却，加10l醋酸，减压浓缩去除甲苯，剩余油状物在真空下干燥，得中间体5(4.59kg，收率88.72％)。
在反应釜中，氮气保护下，加入二氯甲烷80l,bh3-s(ch3)27.46l(15mol),控制反应温度为-5℃至0℃，加(r)-mecbs1m甲苯溶液1.5l(1.5mol)，缓慢滴加中间体5(5.17kg，10mol)二氯甲烷溶液1l，滴毕维持温度在-5℃至0℃继续搅拌至反应完全后，然后依次缓慢滴加甲醇25l淬灭，4mol/l硫酸溶液洗，搅拌后分层，有机层分别用0.5mol/l硫酸溶液60l、5％亚硫酸钠水溶液22l洗涤，有机层滤液浓缩至干，得到中间体6(4.77kg，收率91.88％)，无需纯化直接用于下步反应。
在反应瓶内，将5.19kg(10mol)中间体6加入30l乙酸中，缓慢加入30％双氧水4.08l(15mol)，室温搅拌8h。反应完毕后，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭过量双氧水，乙酸乙酯萃取分层，浓缩后得到目标物1粗品3.28kg，收率80.41％。
粗品1重结晶精制方法：取依折麦布粗品(4.09kg，10mol)，室温搅拌下用乙酸乙酯(15l)溶解，缓慢加入石油醚(45l)，加热至60℃，搅拌3h，冷至室温抽滤，所得固体真空干燥24h，得依折麦布3.51kg，收率86.12％，纯度>99.6％，dr:>99.9％，hplc中产品出峰时间与标准品一致，核磁结构正确。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。