本发明涉及原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伊鲁替尼的制备方法。
背景技术：
伊鲁替尼是pharmacyclics/johnson&johnson共同开发的btk抑制剂，此次经fda突破性药物、优先审评、加速批准、孤儿药四重通道批准用于套细胞淋巴瘤。2013年11月被美国fda批准上市可用于套细胞淋巴瘤(mcl)的治疗，并与2014和2015年增加适应症至复发或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症的首选用药。目前其中间体主要出口印度，有关伊鲁替尼的制备方法已有研究报道，美国专利第us20080108636号、第us2008058528号、第us2009050897号、第us2010254905号和第us2011039190号报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法。该方法以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化、n-烷基化、脱保护和烯丙酰化等反应，使官能团不断累加，最终制得目标产物。但该路线步骤多，需要使用多种非常规的原料和试剂，特别是三甲基硅重氮甲烷和高分子负载的三苯基膦等具有潜在的危险性和环境污染性，因而不利于工业化。
世界专利申请第w02013003629号及中国专利第cn103121999号则报道了另一种改进的伊鲁替尼的制备方法，其都以1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺为原料，分别通碘代或溴代制备3-碘-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺或3-溴-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。所得的卤代物再依次经suzuki偶联反应、mitsunobu耦合反应、脱保护及酰胺化反应得到目标产物。与原研反应相比，该合成方法步骤有所减少，总收率有所提高。但由于没有涉及母环1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的制备，且制备过程要使用卤代、suzuki偶联、mitsunobu耦合等反应，使得制造成本及反应条件均不理想。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种伊鲁替尼的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种伊鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)ib-a的制备
(2)ib-b的制备
(3)ib-c的制备
(4)ib-d的制备
(5)ib-e的制备
(6)ib-f的制备
(7)ib-g的制备
(8)ib-h制备
(9)ib-j的制备
作为本发明的优选方式之一，步骤(1)中的具体制备方法为：常温搅拌下，向ib-sm1和ib-sm2的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾、碘化亚铜，加料结束后，反应混合液在100-120℃搅拌7-9小时，减压浓缩回收n,n-二甲基甲酰胺，加入800-900l水，用甲基叔丁基醚萃取，有机萃取液水洗，回收有机溶剂后加入乙醇，所得ib-a乙醇溶液直接用于下一步反应。
作为本发明的优选方式之一，步骤(2)中的具体制备方法为：常温搅拌下，向ib-a乙醇溶液中加入氢氧化钠的水溶液，加料结束后，反应混合液在60-80℃搅拌1-2小时，浓缩回收乙醇，降温至10℃以下，在10℃以下加35-37％盐酸调节ph值至2-3，混合液在室温下搅拌2-3小时，将产生的固体离心、干燥，得到白色固体产物ib-b。
作为本发明的优选方式之一，步骤(3)中的具体制备方法为：向反应釜中加入ib-b，二氯甲烷和二氯亚砜溶液在30-50℃搅拌回流11-13小时，减压浓缩回收二氯甲烷和氯化亚砜，残留液加入四氢呋喃，可直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
作为本发明的优选方式之一，步骤(4)中的具体制备方法为：0-2℃，向丙二腈的下燥四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺，加料结束后，升温至室温搅拌1-2h，随后冷却至0-2℃，向反应混合液中慢慢加入ib-c的干燥四氢呋喃溶液，加料结束后，反应混合液在0-2℃搅拌1-2小时，慢慢加入水淬灭反应，淬灭结束后，加入14-16％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和15-25％食盐水洗，浓缩有机溶剂得到红色油状粗产物，用1，4－二氧六环重结晶，离心，干燥得到固体产物ib-d。
作为本发明的优选方式之一，步骤(5)中的具体制备方法为：向反应釜中加ib-d，二氧六环、碳酸钾和硫酸二甲酯，加料结束后，反应混合液加热至70-90℃，搅拌2-4小时，减压浓缩回收二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粗产物，用1：1的正庚烷/乙酸乙酯重结晶，离心，烘干得到灰黄色固体产物ib-e。
作为本发明的优选方式之一，步骤(6)中的具体制备方法为：向反应釜加入ib-e，乙醇溶液中加入80-90％水合肼，加料结束后，反应混合物于80-100℃回流1-3h，减压浓缩回收乙醇，加入水结晶，离心，干燥得到固体ib-f。
作为本发明的优选方式之一，步骤(7)中的具体制备方法为：其特征在于，步骤(7)中的具体制备方法为：将ib-f加入到反应釜中，加入甲酰胺，在氮气保护下，加热至170-190℃，并在170-190℃下搅拌3-5h，将反应混合物冷却到20-40℃，加入水离心得到固体，并用甲醇洗涤，干燥得到ib-g。
作为本发明的优选方式之一，步骤(8)中的具体制备方法为：将ib-g，三苯基膦和四氢呋喃加入反应釜中，搅拌后加入(s)-n-boc-3-羟基哌啶，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯，将反应混合物在室温下搅拌7-9h，过滤反应混合物，所得溶液加入15-25％食盐水洗涤2遍，有机相浓缩，用甲基叔丁基醚结晶，过滤，干燥得到ib-h。
作为本发明的优选方式之一，步骤(9)中的具体制备方法为：将ib-h加入反应釜中，加入二氧六环，在0-2℃通入氯化氢气体，升温至20-30℃搅拌1-2h，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，接着滴加加丙烯基酰氯，2-3小时后停止反应，反应混合物用4-6％柠橡酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，有机层浓缩，加甲基叔丁基醚结晶，过滤，得到的粗品，加入乙醇后加热至35-45℃溶解，加入活性炭，在40-50℃搅拌2-3h，通过硅藻土的滤饼热过滤，所得滤液降温至0-2℃析晶，过滤干燥得到ib-j。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠。适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种伊鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)ib-a的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-sm1和ib-sm2的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾、碘化亚铜，加料结束后，反应混合液在100℃搅拌7小时，减压浓缩回收n,n-二甲基甲酰胺，加入800l水，用甲基叔丁基醚萃取，有机萃取液水洗，回收有机溶剂后加入乙醇，所得ib-a乙醇溶液直接用于下一步反应。
(2)ib-b的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-a乙醇溶液中加入氢氧化钠的水溶液，加料结束后，反应混合液在60℃搅拌1小时，浓缩回收乙醇，降温至9℃，在9℃加35％盐酸调节ph值至2，混合液在室温下搅拌2小时，将产生的固体离心、干燥，得到白色固体产物ib-b。
(3)ib-c的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加入ib-b，二氯甲烷和二氯亚砜溶液在30℃搅拌回流11小时，减压浓缩回收二氯甲烷和氯化亚砜，残留液加入四氢呋喃，可直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
(4)ib-d的制备
合成流程如下：
制备步骤：0℃下，向丙二腈的下燥四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺，加料结束后，升温至室温搅拌1h，随后冷却至0℃，向反应混合液中慢慢加入ib-c的干燥四氢呋喃溶液，加料结束后，反应混合液在0℃搅拌1小时，慢慢加入水淬灭反应，淬灭结束后，加入15％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和15％食盐水洗，浓缩有机溶剂得到红色油状粗产物，用1，4－二氧六环重结晶，离心，干燥得到固体产物ib-d。
(5)ib-e的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加ib-d，二氧六环、碳酸钾和硫酸二甲酯，加料结束后，反应混合液加热至70℃，搅拌2小时，减压浓缩回收二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粗产物，用1：1的正庚烷/乙酸乙酯重结晶，离心，烘干得到灰黄色固体产物ib-e。
(6)ib-f的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜加入ib-e，乙醇溶液中加入80％水合肼，加料结束后，反应混合物于80℃回流1h，减压浓缩回收乙醇，加入水结晶，离心，干燥得到固体ib-f。
(7)ib-g的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-f加入到反应釜中，加入甲酰胺，在氮气保护下，加热至170℃，并在170℃下搅拌3h，将反应混合物冷却到20℃，加入水离心得到固体，并用甲醇洗涤，干燥得到ib-g。
(8)ib-h制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-g，三苯基膦和四氢呋喃加入反应釜中，搅拌后加入(s)-n-boc-3-羟基哌啶，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯，将反应混合物在室温下搅拌7h，过滤反应混合物，所得溶液加入15％食盐水洗涤2遍，有机相浓缩，用甲基叔丁基醚结晶，过滤，干燥得到ib-h。
(9)ib-j的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-h加入反应釜中，加入二氧六环，在0℃通入氯化氢气体，升温至20℃搅拌1h，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，接着滴加加丙烯基酰氯，2小时后停止反应，反应混合物用4％柠橡酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，有机层浓缩，加甲基叔丁基醚结晶，过滤，得到的粗品，加入乙醇后加热至35℃溶解，加入活性炭，继续在40℃搅拌2h，通过硅藻土的滤饼热过滤，所得滤液降温至0℃析晶，过滤干燥得到ib-j。
实施例2
一种伊鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)ib-a的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-sm1和ib-sm2的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾、碘化亚铜，加料结束后，反应混合液在110℃搅拌8小时，减压浓缩回收n,n-二甲基甲酰胺，加入850l水，用甲基叔丁基醚萃取，有机萃取液水洗，回收有机溶剂后加入乙醇，所得ib-a乙醇溶液直接用于下一步反应。
(2)ib-b的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-a乙醇溶液中加入氢氧化钠的水溶液，加料结束后，反应混合液在70℃搅拌1.5小时，浓缩回收乙醇，降温至8℃，在8℃加36％盐酸调节ph值至2.5，混合液在室温下搅拌2.5小时，将产生的固体离心、干燥，得到白色固体产物ib-b。
(3)ib-c的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加入ib-b，二氯甲烷和二氯亚砜溶液在40℃搅拌回流12小时，减压浓缩回收二氯甲烷和氯化亚砜，残留液加入四氢呋喃，可直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
(4)ib-d的制备
合成流程如下：
制备步骤：1℃下，向丙二腈的下燥四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺，加料结束后，升温至室温搅拌1.5h，随后冷却至1℃，向反应混合液中慢慢加入ib-c的干燥四氢呋喃溶液，加料结束后，反应混合液在1℃搅拌1.5小时，慢慢加入水淬灭反应，淬灭结束后，加入15％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和20％食盐水洗，浓缩有机溶剂得到红色油状粗产物，用1，4－二氧六环重结晶，离心，干燥得到固体产物ib-d。
(5)ib-e的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加ib-d，二氧六环、碳酸钾和硫酸二甲酯，加料结束后，反应混合液加热至80℃，搅拌3小时，减压浓缩回收二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粗产物，用1：1的正庚烷/乙酸乙酯重结晶，离心，烘干得到灰黄色固体产物ib-e。
(6)ib-f的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜加入ib-e，乙醇溶液中加入85％水合肼，加料结束后，反应混合物于90℃回流2h，减压浓缩回收乙醇，加入水结晶，离心，干燥得到固体ib-f。
(7)ib-g的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-f加入到反应釜中，加入甲酰胺，在氮气保护下，加热至180℃，并在180℃下搅拌4h，将反应混合物冷却到30℃，加入水离心得到固体，并用甲醇洗涤，干燥得到ib-g。
(8)ib-h制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-g，三苯基膦和四氢呋喃加入反应釜中，搅拌后加入(s)-n-boc-3-羟基哌啶，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯，将反应混合物在室温下搅拌8h，过滤反应混合物，所得溶液加入20％食盐水洗涤2遍，有机相浓缩，用甲基叔丁基醚结晶，过滤，干燥得到ib-h。
(9)ib-j的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-h加入反应釜中，加入二氧六环，在1℃通入氯化氢气体，升温至25℃搅拌1.5h，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，接着滴加加丙烯基酰氯，2.5小时后停止反应，反应混合物用5％柠橡酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，有机层浓缩，加甲基叔丁基醚结晶，过滤，得到的粗品，加入乙醇后加热至40℃溶解，加入活性炭，继续在45℃搅拌2.5h，通过硅藻土的滤饼热过滤，所得滤液降温至1℃析晶，过滤干燥得到ib-j。
实施例3
一种伊鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)ib-a的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-sm1和ib-sm2的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾、碘化亚铜，加料结束后，反应混合液在120℃搅拌9小时，减压浓缩回收n,n-二甲基甲酰胺，加入900l水，用甲基叔丁基醚萃取，有机萃取液水洗，回收有机溶剂后加入乙醇，所得ib-a乙醇溶液直接用于下一步反应。
(2)ib-b的制备
合成流程如下：
制备步骤：常温搅拌下，向ib-a乙醇溶液中加入氢氧化钠的水溶液，加料结束后，反应混合液在80℃搅拌2小时，浓缩回收乙醇，降温至5℃，在5℃加37％盐酸调节ph值至3，混合液在室温下搅拌3小时，将产生的固体离心、干燥，得到白色固体产物ib-b。
(3)ib-c的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加入ib-b，二氯甲烷和二氯亚砜溶液在50℃搅拌回流13小时，减压浓缩回收二氯甲烷和氯化亚砜，残留液加入四氢呋喃，可直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
(4)ib-d的制备
合成流程如下：
制备步骤：2℃下，向丙二腈的下燥四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺，加料结束后，升温至室温搅拌1.5h，随后冷却至2℃，向反应混合液中慢慢加入ib-c的干燥四氢呋喃溶液，加料结束后，反应混合液在2℃搅拌1.5小时，慢慢加入水淬灭反应，淬灭结束后，加入16％氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和25％食盐水洗，浓缩有机溶剂得到红色油状粗产物，用1，4－二氧六环重结晶，离心，干燥得到固体产物ib-d。
(5)ib-e的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜中加ib-d，二氧六环、碳酸钾和硫酸二甲酯，加料结束后，反应混合液加热至90℃，搅拌4小时，减压浓缩回收二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水洗涤，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到粗产物，用1：1的正庚烷/乙酸乙酯重结晶，离心，烘干得到灰黄色固体产物ib-e。
(6)ib-f的制备
合成流程如下：
制备步骤：向反应釜加入ib-e，乙醇溶液中加入80％水合肼，加料结束后，反应混合物于100℃回流3h，减压浓缩回收乙醇，加入水结晶，离心，干燥得到固体ib-f。
(7)ib-g的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-f加入到反应釜中，加入甲酰胺，在氮气保护下，加热至190℃，并在190℃下搅拌5h，将反应混合物冷却到40℃，加入水离心得到固体，并用甲醇洗涤，干燥得到ib-g。
(8)ib-h制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-g，三苯基膦和四氢呋喃加入反应釜中，搅拌后加入(s)-n-boc-3-羟基哌啶，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯，将反应混合物在室温下搅拌9h，过滤反应混合物，所得溶液加入25％食盐水洗涤2遍，有机相浓缩，用甲基叔丁基醚结晶，过滤，干燥得到ib-h。
(9)ib-j的制备
合成流程如下：
制备步骤：将ib-h加入反应釜中，加入二氧六环，在2℃通入氯化氢气体，升温至30℃搅拌2h，反应液浓缩，剩余物加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，接着滴加加丙烯基酰氯，3小时后停止反应，反应混合物用6％柠橡酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，有机层浓缩，加甲基叔丁基醚结晶，过滤，得到的粗品，加入乙醇后加热至45℃溶解，加入活性炭，继续在50℃搅拌3h，通过硅藻土的滤饼热过滤，所得滤液降温至2℃析晶，过滤干燥得到ib-j。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。