本发明涉及有机物合成技术领域，更具体涉及一种丁内酯衍生物的合成方法。
背景技术：
下式(i)所示的丁内酯衍生物是新型抗癫痫药物布瓦西坦(brivaracetam)合成的关键中间体。
目前，已有多篇文献报道了上述丁内酯衍生物的合成方法，例如，专利文献wo2016/191435中报道了如下合成方法，其中以r-环氧氯丙烷为原料，与丙二酸二乙酯缩合，再与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到关键中间体丁内酯衍生物，但其成本较为昂贵。
又如，文献hughes，g.等人，j.am.chem.soc.2003，125，11253-11258中报道以正戊醛为原料，经环合，还原，最后经不对称还原得到上述丁内酯衍生物，其中用到贵重的手性催化剂和配体，且难以保持极高的手性纯度。且文献rudroff，f.等人，adv.synth.catal.2007，349，1436-1444中报道以1-戊烯为原料，环合后使用昂贵的生物酶催化剂，氧化扩环得到上述丁内酯衍生物。
因此，寻找一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的合成方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的合成方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种丁内酯衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷经钛试剂活化后，用有机锌化合物进行加成反应，获得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物在酸性条件下进行分子内酯交换反应，获得式(i)所示的丁内酯衍生物；
优选地，在步骤(1)中，将式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷溶解于甲苯中，冷却至0℃，氮气保护下滴加钛试剂活化，冷却至0℃，再滴加有机锌化合物，于0℃搅拌0.5～2小时，随后常温搅拌过夜，然后加入过量盐酸水溶液至ph为1，过滤，分出有机相，洗涤、悬干溶剂并柱层析，获得式(iii)所示的化合物。利用不含o溶剂(即甲苯)和更强的lewis酸(即钛试剂)，确保对环氧底物足够的活化。
优选地，洗涤过程为依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，钛试剂为三异丙氧基氯化钛溶于甲苯中的溶液。
优选地，式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷与三异丙氧基氯化钛的摩尔比为1:1～1.5。
优选地，有机锌化合物通过以下方法制备：将锌粉与甲苯混合后，在氮气保护下加入三甲基氯硅烷，在50～70℃下加热10～30分钟，然后滴加溴乙酸乙酯，并且将温度控制在50～70℃，在此温度下加热20～40分钟后冷却至20～30℃，过滤后得上清液，即为有机锌化合物。
优选地，以摩尔比计，锌粉：三甲基氯硅烷：溴乙酸乙酯＝6～9:1:5～9。
优选地，在步骤(2)中，将式(iii)所示的化合物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，升温至回流反应2～4小时，冷却至20～30℃后，洗涤、旋干溶剂并减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物。
优选地，式(iii)所示的化合物与对甲苯磺酸的质量比为9～12:1；和/或
所述洗涤过程为依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
本发明所述的合成方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。
本发明相比现有技术具有以下优点：合成原料(r)-2-丙基-环氧乙烷的成本低廉，所以可以明显降低生产成本；并且在钛试剂存在下，有机锌试剂对(r)-2-丙基-环氧乙烷的开环具有良好的区域选择性，从而可以提高产物收率；此外，本发明的合成方法步骤简单。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷的制备
合成路线如下：
三口瓶中加入r-环氧氯丙烷(4.0g，43.2mmol)，氰化亚铜(387mg，4.32mmol)和四氢呋喃(50ml)，搅拌下冷却至-78℃，滴加1mol/l乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(21.6ml，64.9mmol)。将反应液缓慢升温至-20℃，滴加100ml饱和氯化铵水溶液，滴加完毕后静置分层，水相再用甲基叔丁基醚提取(50ml×3)。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到黄色油状物。将上述黄色油状物溶于50ml乙醚，加入粉末状氢氧化钠(9.4g，235mmol)，室温下剧烈搅拌24小时，缓慢倒入20ml冰水中，分液，水相用乙醚提取()。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到黄色油状物式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷3.2g，收率为86％。高分辨质谱(esi+)：c5h11o+理论值为87.0804，实测值为87.0792。
实施例2有机锌化合物的制备
在反应瓶中，将锌粉(15.1g，231mmol)与90ml甲苯混合后，氮气保护下加入三甲基氯硅烷(tmscl)(3.7ml，29mmol)，将此混合物在60℃下加热20分钟，然后滴加溴乙酸乙酯(213mmol)，并且将温度控制在60℃，在此温度下加热30分钟后冷却至20～30℃，过滤后得上清液a，即为有机锌化合物。
实施例3有机锌化合物的制备
在反应瓶中，将锌粉(174mmol)与80ml甲苯混合后，氮气保护下加入三甲基氯硅烷(tmscl)(3.7ml，29mmol)，将此混合物在50℃下加热10分钟，然后滴加溴乙酸乙酯(145mmol)，并且将温度控制在50℃，在此温度下加热20分钟后冷却至20～30℃，过滤后得上清液a，即为有机锌化合物。
实施例4有机锌化合物的制备
在反应瓶中，将锌粉(261mmol)与110ml甲苯混合后，氮气保护下加入三甲基氯硅烷(tmscl)(3.7ml，29mmol)，将此混合物在70℃下加热40分钟，然后滴加溴乙酸乙酯(261mmol)，并且将温度控制在70℃，在此温度下加热40分钟后冷却至20～30℃，过滤后得上清液a，即为有机锌化合物。
实施例5式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
合成路线如下：
(1)在另一反应瓶中，将实施例1制备的式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷(8.7g，100mmol)溶解于甲苯(50ml)中，冷却至0℃，氮气保护下滴加120mmol三异丙氧基氯化钛溶于30ml甲苯中的溶液，冷却至0℃，再滴加由实施例2制备的有机锌化合物，于0℃搅拌1小时，随后常温搅拌过夜，然后加入过量4n(mol/l)盐酸水溶液至ph为1，过滤，分出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并柱层析，获得式(iii)所示的化合物(8.9g，收率51％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(2)将87g式(iii)所示的化合物溶于1000ml甲苯中，加入8.6g对甲苯磺酸，升温至回流反应3小时，冷却至20～30℃后，依次用1000ml饱和碳酸氢钠水溶液和1000ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(38g，收率59％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例6式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)在另一反应瓶中，将实施例1制备的式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷(8.7g，100mmol)溶解于甲苯(50ml)中，冷却至0℃，氮气保护下滴加100mmol三异丙氧基氯化钛溶于30ml甲苯中的溶液，冷却至0℃，再滴加由实施例3制备的有机锌化合物，于0℃搅拌0.5小时，随后常温搅拌过夜，然后加入过量4n(mol/l)盐酸水溶液至ph为1，过滤，分出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并柱层析，获得式(iii)所示的化合物(7.6g，收率40％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(2)将78g式(iii)所示的化合物溶于1000ml甲苯中，加入8.6g对甲苯磺酸，升温至回流反应2小时，冷却至20～30℃后，依次用1000ml饱和碳酸氢钠水溶液和1000ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(29g，收率50％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例7式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)在另一反应瓶中，将实施例1制备的式(ii)所示的(r)-2-丙基-环氧乙烷(8.7g，100mmol)溶解于甲苯(60ml)中，冷却至0℃，氮气保护下滴加150mmol三异丙氧基氯化钛溶于30ml甲苯中的溶液，冷却至0℃，再滴加由实施例4制备的有机锌化合物，于0℃搅拌2小时，随后常温搅拌过夜，然后加入过量4n(mol/l)盐酸水溶液至ph为1，过滤，分出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并柱层析，获得式(iii)所示的化合物(8.2g，收率45％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(2)将103g式(iii)所示的化合物溶于1000ml甲苯中，加入8.6g对甲苯磺酸，升温至回流反应4小时，冷却至20～30℃后，依次用1000ml饱和碳酸氢钠水溶液和1000ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂并减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(35g，收率51％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例5-7所获得的丁内酯衍生物可用于制备布瓦西坦。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。