本发明涉及医药化工技术领域，具体属于一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法。
背景技术：
沙坦类药物是抗高血压的一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。大部分沙坦类药物都需通过中间体4’-溴甲基-2-氰基联苯来制备。目前公开的合成方法有以下几种：
US5621134描述了4′-甲基-2-氰基联苯在自由基引发试剂存在下，通过廉价的溴素制备4′-溴甲基-2-氰基联苯。但该方法在反应过程中产生大量副产物溴化氢，该副产物会抑制溴化反应的进行，降低溴化反应速度，甚至反应不完全，因此不适合商业化生产。
CN101200455A公开了4′-甲基-2-氰基联苯在光照条件下与溴化剂反应得到产物，但在大生产过程中，光能很难引入到反应器内部和底部，不适合工业化生产。
CN101597243A报道了使用亚磷酸二乙酯，将溴化反应中的二溴化物转化为一溴化物。该方法使用了大量的亚磷酸二乙酯，增加了生产成本，不适合商业化生产。
US6214999公开了通过氧化溴化的方法合成4’-溴甲基-2-氰基联苯。分别使用HBr/NaBrO3、Br2/NaBrO3氧化溴化体系，其中HBr和Br2属于强腐蚀性且剧毒的高危试剂，对设备腐蚀，操作过程不安全，该方法工业应用价值不高。
WO2011073703通过NaBrO3/NaHSO3氧化溴化体系，NaBrO3用量为底物量的三倍，用量大，成本高，不适合商业化生产。
综上，制备4′-溴甲基-2-氰基联苯存在反应速度慢，工业应用价值小，生产成本高，对设备腐蚀，操作不安全，成本高，不适合工业化生产。不足。
技术实现要素：
本发明的目的是提供了一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，克服了现有技术的不足，反应条件温和，反应选择性高，副产物少，设备腐蚀性小，操作简便，成本低，环保压力小，产品容易分离，溴化试剂安全易操作，溴原子利用率高，易于工业化生产，产品纯度高。
为解决上述问题，本发明所采取的技术方案如下：
一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一，往反应瓶中依次加入有机溶剂、水和4′-甲基-2-氰基联苯，随后加入溴化盐、溴酸盐或氯酸盐，室温搅拌均匀，控制反应温度在 15～25℃，滴加盐酸溶液，滴加时间为5～20小时，滴毕，控制温度15～ 45℃继续反应1小时，TLC检测反应终点；
步骤二，反应结束分层，有机层浓缩至干，得粗品；
步骤三，将粗品溶入溶剂中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品；
所述加入盐酸的过程中，控制体系温度不超过30℃。
所述盐酸浓度为15～30％。
进一步，所述盐酸滴加时间为10～15小时。
进一步，所述重结晶所用溶剂为甲苯或乙酸乙酯或叔丁基甲醚或水。
进一步，所述重结晶所用溶剂为甲苯。
进一步，所述溴化盐为溴化钠或溴化钾或溴化锂或溴化镁或溴化钙。
进一步，所述溴化盐为溴化钠或溴化钾。
进一步，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾或溴酸锂或溴酸镁或溴酸钙或氯酸钠或氯酸钾或氯酸锂或氯酸镁或氯酸钙。
进一步，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾或氯酸钠或氯酸钾。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷或四氯化碳或氯代苯或己烷或庚烷或环己烷或石油醚或乙酸甲酯或乙酸乙酯或甲酸乙酯。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷。
进一步，所述反应物料摩尔比为4′-甲基-2-氰基联苯：溴化盐：溴酸盐或氯酸盐：盐酸为1：0.6～1.2：0.3～0.8：1.0～2.0。
进一步，所述反应物料摩尔比为4′-甲基-2-氰基联苯：溴化盐：溴酸盐或氯酸盐：盐酸为1：0.6～0.7：0.3～0.4：1.0～1.2。
进一步，反应物质量比4′-甲基-2-氰基联苯：溶剂：水为1：2～6： 2～6。
进一步，反应物质量比4′-甲基-2-氰基联苯：溶剂：水为1：3～4： 3～4。
制备原理：在酸性条件下，溴化盐和溴酸盐或氯酸盐反应，生成次溴酸，次溴酸再与4′-甲基-2-氰基联苯发生溴化反应合成4′-溴甲基-2-氰基联苯，化学反应式如下：
2NaBr+NaBrO3+3HCl→3BrOH+3NaCl
或者3NaBr+NaClO3+3HCl→3BrOH+4NaCl
本发明与现有技术相比较，本发明的实施效果如下：
本发明所述一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，反应条件温和，反应选择性高，副产物少，设备腐蚀性小，操作简便，成本低，环保压力小，产品容易分离，溴化试剂安全易操作，溴原子利用率高，易于工业化生产，产品纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明不仅限于这些实例，在为脱离本发明宗旨的前提下，所为任何改进均落在本发明的保护范围之内。
实施例1
本发明所述一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一，往反应瓶中依次加入有机溶剂、水和4′-甲基-2-氰基联苯，随后加入溴化盐、溴酸盐或氯酸盐，室温搅拌均匀，控制反应温度在15～25℃，滴加盐酸溶液，滴加时间为5～20小时，滴毕，控制温度15～ 45℃继续反应1小时，TLC检测反应终点；
步骤二，反应结束分层，有机层浓缩至干，得粗品；
步骤三，将粗品溶入溶剂中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品；
所述加入盐酸的过程中，控制体系温度不超过30℃。
所述盐酸浓度为15～30％。
进一步，所述盐酸滴加时间为10～15小时。
进一步，所述重结晶所用溶剂为甲苯或乙酸乙酯或叔丁基甲醚或水。
进一步，所述重结晶所用溶剂为甲苯。
进一步，所述溴化盐为溴化钠或溴化钾或溴化锂或溴化镁或溴化钙。
进一步，所述溴化盐为溴化钠或溴化钾。
进一步，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾或溴酸锂或溴酸镁或溴酸钙或氯酸钠或氯酸钾或氯酸锂或氯酸镁或氯酸钙。
进一步，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾或氯酸钠或氯酸钾。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷或四氯化碳或氯代苯或己烷或庚烷或环己烷或石油醚或乙酸甲酯或乙酸乙酯或甲酸乙酯。
进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷。
进一步，所述反应物料摩尔比为4′-甲基-2-氰基联苯：溴化盐：溴酸盐或氯酸盐：盐酸为1：0.6～1.2：0.3～0.8：1.0～2.0。
进一步，所述反应物料摩尔比为4′-甲基-2-氰基联苯：溴化盐：溴酸盐或氯酸盐：盐酸为1：0.6～0.7：0.3～0.4：1.0～1.2。
进一步，反应物质量比4′-甲基-2-氰基联苯：溶剂：水为1：2～6： 2～6。
实施例2
往3L反应瓶中依次加入600g二氯甲烷、600g饮用水、193g沙坦联苯(1eq)，随后加入69g溴化钠(0.67eq)、50g溴酸钠(0.33eq)，室温搅拌均匀，控制反应温度15～25℃，滴加200g盐酸溶液(浓度20％，1.1eq)，滴加时间约12小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时， TLC检测反应终点。分出有机相，蒸干溶剂得粗品280g。将粗品溶入约500 g甲苯中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品237g，收率87％。
实施例3
往3L反应瓶中依次加入600g二氯甲烷、600g饮用水、193g沙坦联苯(1eq)，随后加入79g溴化钾(0.67eq)、56g溴酸钾(0.33eq)，室温搅拌均匀，控制反应温度15～25℃，滴加200g盐酸溶液(浓度20％， 1.1eq)，滴加时间约12小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时， TLC检测反应终点。分出有机相，蒸干溶剂得粗品285g。将粗品溶入约500 g甲苯中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品245g，收率90％。
实施例4
往3L反应瓶中依次加入600g二氯甲烷、600g饮用水、193g沙坦联苯(1eq)，随后加入103g溴化钠(1eq)、35g氯酸钠(0.33eq)，室温搅拌均匀，控制反应温度15～25℃，滴加200g盐酸溶液(浓度20％， 1.1eq)，滴加时间约12小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时， TLC检测反应终点。分出有机相，蒸干溶剂得粗品278g。将粗品溶入约500 g甲苯中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品223g，收率82％。
实施例5
往3L反应瓶中依次加入600g二氯甲烷、600g饮用水、193g沙坦联苯(1eq)，随后加入103g溴化钾(1eq)、41g氯酸钾(0.33eq)，室温搅拌均匀，控制反应温度15～25℃，滴加200g盐酸溶液(浓度20％， 1.1eq)，滴加时间约12小时，滴毕，控制温度35～45℃继续反应1小时，TLC检测反应终点。分出有机相，蒸干溶剂得粗品282g。将粗品溶入约500 g甲苯中重结晶，得4′-溴甲基-2-氰基联苯纯品234g，收率86％
本发明所述一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法，制备原理：在酸性条件下，溴化盐和溴酸盐或氯酸盐反应，生成次溴酸，次溴酸再与4′- 甲基-2-氰基联苯发生溴化反应合成4′-溴甲基-2-氰基联苯，化学反应式如下：
2NaBr+NaBrO3+3HCl→3BrOH+3NaCl
或者3NaBr+NaClO3+3HCl→3BrOH+4NaCl
以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。