本发明公开了一种拉科酰胺中间体的制备方法，特别地涉及一种R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的方法。
(二)
背景技术：
拉科酰胺(Lacosamide)，化学名R-(-)-2-乙酰氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药品管理局(FDA)的批准。该药具有独特的双重作用模式，从而稳定超兴奋性神经细胞膜并抑制神经元反复放电，不同于目前临床所用的其他抗癫痫药，该药可用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗，受到广泛的关注。
R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸是合成拉科酰胺的关键中间体，其结构如下所示：
综合已报道的合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为以D-丝氨酸为起始原料的制备方法：
采用D-丝氨酸为原料，先经过氨基Boc保护反应，再和硫酸二甲酯反应生成甲醚，然后在三氟甲磺酸作用下脱保护反应，最后和醋酐进行氨基乙酰化，得到R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸(US20130035508A1，WO2011095995A1)。该方法D-丝氨酸价格昂贵，硫酸二甲酯毒性大，三氟甲磺酸具有强腐蚀性，不适合产业化生产。
或者，D-丝氨酸先和乙酰氯进行N-酰化反应，再和硫酸二甲酯反应生成甲醚，得到目标产物(CN201510289014.4)。该过程虽然步骤简单，收率高，但是硫酸二甲酯的用量是D-N-乙酰丝氨酸的4倍当量，同时用到昂贵的TBAB相转移催化剂。
本发明公开了一种新的工艺路线，该方法用于制备拉科酰胺中间体R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯，反应收率较高、成本低、三废少，避免使用有毒有害物料和试剂，是一条绿色的产业化路线。
(三)
技术实现要素：
本发明针对以上技术存在的不足，提供一种工艺简单，生产安全稳定可靠，反应收率高，成本低的绿色化制备R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
其中，R1为C1～C4的烷基，苯基或取代的苯基，叔丁氧基或苄氧基。
步骤(1)：以式(II)所示的N-酰基保护的甘氨酸为原料，溶于N,N-二取代甲酰胺(IV)中，控制反应温度在0～5℃，滴加含有双(三氯甲基)碳酸酯(III)的有机溶剂A，滴加完毕后，升高温度，在20～80℃下进行反应6～24小时，生成式(V)所示的中间体；
其中，R1定义同上；R2和R3可分别为C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、苄基或取代的苄基或芳香环、含有1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的杂环或者含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香杂环，或者R1＝R2为含有1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的杂环，其中的芳香环可随意被下列0～3个取代基任意取代：C1～C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、腈基。
步骤(2)：式(V)所示的中间体在有机溶剂B中，与碱A水溶液在室温下搅拌过夜反应，得到式(VI)所示的中间体。
其中，R1定义同上；M为Na或K。
步骤(3)：式(VI)所示的中间体，在-10～10℃下先与5％～30％的氯化氢甲醇溶液进行水解反应，再在有机溶剂C中，碱B的催化下，与甲基化试剂A于20～120℃下反应，得到中间体VII。
其中，R1定义同上。
步骤(4)：式(VII)所示的中间体在有机溶剂D中，手性催化剂A的催化下，进行不对称氢化还原，得到式(I)所示的目标产物R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机溶剂A为正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。所述的有机溶剂A的体积用量以底物式(III)所示双(三氯甲基)碳酸酯的质量计为2～10mL/g；所述的原料N-酰基保护的甘氨酸(II)：双(三氯甲基)碳酸酯(III)：N,N-二取代甲酰胺(IV)的投料物质的量比为1.0：0.32～1.0：1.0～4.0。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃；所述的有机溶剂B的体积用量以底物式(V)质量计为3～10mL/g；所述的碱A水溶液为2N氢氧化钠水溶液、2N氢氧化钾水溶液；所述的碱A水溶液的用量以碱A的物质的量计为底物式(V)的物质的量的1～5倍。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的有机溶剂C为酮类溶剂，优选为丙酮、丁酮、环己酮；所述的碱B为碳酸钾、碳酸钠；所述的甲基化试剂A为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；所述的5％～30％的氯化氢甲醇溶液的用量以氯化氢的物质的量计为底物式(VI)的物质的量的1～5倍；所述的有机溶剂C的体积用量以底物式(VI)质量计为5～15mL/g；所述的原料式(VI)：碱B：甲基化试剂A的投料物质的量比为1.0：1.0～5.0：0.5～5.0。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的有机溶剂D为醇类、醚类、氯代烷烃；所述的有机溶剂D的体积用量以底物式(VI)的质量计为15～30mL/g；所述的手性催化剂A为过渡金属-手性二茂铁配体络合物催化剂；所述的手性催化剂A与底物式(VI)的投料物质的量比为1.0：8,000～100,000；所述的反应温度为30～100℃；所述的反应体系中氢气压力为0.5～5.0MPa。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的有机溶剂D优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的手性催化剂A优选为[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4、[Rh((R)-XyliPhos)(cod)2]BF4。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的手性催化剂A与底物式(VI)的投料物质的量比优选为1.0：10,000～50,000。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述的反应体系中氢气压力优选为1.0～3.0MPa。
所述的一种如式(I)所示的R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
步骤(1)：按照物质的量比N-酰基保护的甘氨酸(II)：双(三氯甲基)碳酸酯(III)：N,N-二取代甲酰胺(IV)为1.0：0.32～1.0：1.0～4.0投料；在干燥的反应瓶中，将式(II)所示的N-酰基保护的甘氨酸，溶于N,N-二取代甲酰胺(IV)中，控制反应温度在0～5℃，滴加含有双(三氯甲基)碳酸酯(III)的有机溶剂A，滴加完毕后，升高温度在20～80℃下进行反应6～24小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体为式(V)所示的中间体；
步骤(2)：在干燥的反应瓶中，将式(V)所示的中间体溶解于有机溶剂B中，加入碱A水溶液，在室温下搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得式(VI)所示的中间体纯品。
步骤(3)：按照物质的量比式(VI)：碱B：甲基化试剂A为1.0：1.0～5.0：0.5～5.0投料；在干燥洁净的反应瓶中，将式(VI)所示的中间体，在-10～10℃下加入5％～30％的氯化氢甲醇溶液，搅拌8小时，进行水解反应；反应结束后，减压蒸干甲醇；再加入有机溶剂C搅拌30分钟，过滤得黄色液体；加入碱B和甲基化试剂A，控制反应温度在20～120℃，搅拌反应24～48小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体为中间体VII。
步骤(4)：按照物质的量比手性催化剂A：底物式(VI)为1.0：10,000～50,000投料；在干燥洁净的氢化釜中，加入式(VII)所示的中间体和有机溶剂D，通氮气保护；然后，在投料口投入手性催化剂A，通氢气至1.0～3.0Mpa，控制反应体系的温度在30～100℃；HPLC跟踪至原料点反应完全，取料，减压浓缩得到式(I)所示的目标产物R-2-酰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：该工艺原料简单易得，成本低，反应条件温和，收率高，后处理简单，三废少、经济效益好，是一条适于工业化生产的绿色环保的工艺。此外，该工艺采用新型的过渡金属-手性二茂铁配体催化剂进行不对称氢化反应，获得99％以上ee值的手性产物。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
(1)按照物质的量比N-乙酰甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯：N,N-二甲基甲酰胺为1.0：0.32：1.0投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-乙酰甘氨酸35.1g，N,N-二甲基甲酰胺21.9g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯28.5g溶于285mL的正己烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在60℃下进行反应12小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮27.9g，收率60％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮23.1g和甲醇70mL，室温下加入2N的NaOH水溶液75mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠19.3g，收率86.3％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠：碳酸钾：碳酸二甲酯为1.0：1.0：5.0投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠17.9g，在-10～10℃下加入5％的氯化氢甲醇溶液90g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入环己酮270mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钾16.6g、碳酸二甲酯54.0g，加热升温至120℃，搅拌反应36小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯15.0g，收率72.2％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4：(Z)-2-(乙酰氨基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：50,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-(乙酰氨基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯13.9g、甲醇200mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入1.7mg手性催化剂[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至3.0Mpa，控制反应体系的温度在30℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯11.7g，收率83.5％，ee值89.5％。
实施例2
(1)按照物质的量比N-乙酰甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯：N,N-二甲基甲酰胺为1.0：0.5：1.5投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-乙酰甘氨酸35.1g，N,N-二甲基甲酰胺32.9g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯44.5g溶于350mL的环己烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在20℃下进行反应24小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮24.6g，收率53％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮23.1g和乙醇140mL，室温下加入2N的NaOH水溶液225mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠20.9g，收率93.5％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠：碳酸钾：碳酸二甲酯为1.0：3.0：3.0投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠17.9g，在-10～10℃下加入12％的氯化氢甲醇溶液73g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入丁酮140mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钾49.8g、碳酸二甲酯32.4g，加热升温至80℃，搅拌反应48小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯18.7g，收率90.0％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4：(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：30,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-(乙酰氨基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯13.9g、乙醇350mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入2.8mg手性催化剂[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，控制反应体系的温度在60℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯12.1g，收率86.3％，ee值89.7％。
实施例3
(1)按照物质的量比N-乙酰甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯N,N-二乙基甲酰胺为1.0：0.7：3.0投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-乙酰甘氨酸35.1g，N,N-二乙基甲酰胺91.0g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯62.3g溶于300mL的二氯甲烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在40℃下进行反应16小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二乙基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮44.6g，收率82％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二乙基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮27.3g和乙腈270mL，室温下加入2N的KOH水溶液225mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾23.3g，收率94.0％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾：碳酸钠：硫酸二甲酯为1.0：3.0：1.0投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾19.8g，在-10～10℃下加入20％的氯化氢甲醇溶液66g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入丙酮100mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钠38.1g、硫酸二甲酯15.1g，加热升温至60℃，搅拌反应24小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯18.5g，收率89.0％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-XyliPhos)(cod)2]BF4：(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：30,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯13.9g、异丙醇350mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入2.8mg手性催化剂[Rh((R)-XyliPhos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，控制反应体系的温度在60℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯12.9g，收率92.0％，ee值99.3％。
实施例4
(1)按照物质的量比N-乙酰甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯：N,N-二乙基甲酰胺为1.0：1.0：4.0投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-乙酰甘氨酸35.1g，N,N-二乙基甲酰胺121.4g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯89.0g溶于180mL的二氯乙烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在80℃下进行反应6小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二乙基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮29.7g，收率54％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二乙基氨基)亚甲基)-2-甲基恶唑-5(4H)-酮27.3g和四氢呋喃220mL，室温下加入2N的KOH水溶液375mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾22.6g，收率91.2％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾：碳酸钠：硫酸二甲酯为1.0：5.0：0.5投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-甲基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钾19.8g，在-10～10℃下加入30％的氯化氢甲醇溶液73g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入丁酮160mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钠63.6g、硫酸二甲酯7.6g，加热升温至20℃，搅拌反应36小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯15.9g，收率76.5％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-XyliPhos)(cod)2]BF4：(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：10,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯13.9g、二氯乙烷400mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入8.4mg手性催化剂[Rh((R)-XyliPhos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至1.0Mpa，控制反应体系的温度在100℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯12.5g，收率89.2％，ee值99.1％。
实施例5
(1)按照物质的量比N-苯甲酰甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯：N,N-二甲基甲酰胺为1.0：0.7：3.0投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-苯甲酰甘氨酸53.8g，N,N-二甲基甲酰胺65.8g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯62.3g溶于300mL的二氯甲烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在40℃下进行反应16小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-苯基恶唑-5(4H)-酮49.5g，收率76％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-苯基恶唑-5(4H)-酮32.4g和乙醇190mL，室温下加入2N的NaOH水溶液225mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-苯基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠29.3g，收率92.5％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-苯基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠：碳酸钾：硫酸二甲酯为1.0：3.0：1.5投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-苯基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠25.3g，在-10～10℃下加入20％的氯化氢甲醇溶液66g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入丙酮130mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钾49.8g、硫酸二甲酯22.7g，加热升温至60℃，搅拌反应36小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-苯甲酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯24.4g，收率86.4％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4：(Z)-2-苯甲酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：30,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-苯甲酰氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯18.8g、二氯甲烷470mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入2.8mg手性催化剂[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，控制反应体系的温度在60℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-苯甲酰氨基-3-甲氧基丙酸甲酯16.8，收率88.5％，ee值99.0％。
实施例6
(1)按照物质的量比N-叔丁氧羰基甘氨酸：双(三氯甲基)碳酸酯：N,N-二甲基甲酰胺为1.0：0.7：3.0投料；在1L干燥的反应瓶中，加入N-叔丁氧羰基甘氨酸52.6g，N,N-二甲基甲酰胺65.8g，控制反应温度在0～5℃；将双(三氯甲基)碳酸酯62.3g溶于300mL的二氯甲烷中，滴加入反应瓶；滴加完毕后，升高温度在40℃下进行反应16小时，反应结束后，将反应液加入冰水混合物中，用氨水调节pH至8，分层，取有机相，减压蒸干得白色固体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-叔丁氧基恶唑-5(4H)-酮45g，收率71％；
步骤(2)：在1L干燥的反应瓶中，加入步骤(1)中所得的中间体(E)-4-((二甲基氨基)亚甲基)-2-叔丁氧基恶唑-5(4H)-酮31.8g和乙腈190mL，室温下加入2N的NaOH水溶液225mL；搅拌过夜，反应结束后，减压蒸干，再加入丙酮重结晶，得(E)-(2-叔丁氧基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠28.1g，收率90.4％。
步骤(3)：按照物质的量比(E)-(2-叔丁氧基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠：碳酸钾：碳酸二甲酯为1.0：1.0：5.0投料；在1L干燥洁净的反应瓶中，加入(E)-(2-叔丁氧基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚甲基)甲醇钠24.9g，在-10～10℃下加入20％的氯化氢甲醇溶液66g，控制反应温度搅拌8小时，反应结束后，减压蒸干甲醇；加入环己酮370mL，搅拌30分钟，过滤得黄色液体；再加入碳酸钾49.8g、碳酸二甲酯21.6g，加热升温至100℃，搅拌反应36小时，减压蒸干溶剂，再加入甲苯重结晶，得到棕黄色固体(Z)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯21.9g，收率78.9％。
步骤(4)：按照物质的量比[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4：(Z)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯为1.0：30,000投料；在1L干燥洁净的氢化釜中，加入(Z)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙烯酸甲酯18.5g、四氢呋喃200mL，通氮气置换氧气3次。置换完成后，继续通氮气保护。然后，在投料口投入2.8mg手性催化剂[Rh((R)-Josiphos)(cod)2]BF4，迅速盖紧投料口。通氢气置换氮气3次。完成后，继续通氢气至2.0Mpa，控制反应体系的温度在60℃。HPLC跟踪至原料点至反应完全。排去氢气，用氮气置换3次，然后，用氮气将物料压出至烧瓶中，减压浓缩得到目标产物R-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸甲酯16.8g，收率87.3％，ee值89.3％。