两亲性三嵌段聚合物的制作方法

本申请涉及两亲性三嵌段聚合物、包含其的胶束以及用于制造胶束的方法。本申请要求基于于2016年6月16日提交的韩国专利申请第10-2016-0075039号和于2017年6月16日提交的韩国专利申请第10-2017-0076509号的优先权的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术：

在制药和化妆品领域，需要开发将对皮肤有功效的各种物质稳定地收集在产品中的同时能够有效地作用于皮肤并改善皮肤状况的剂型。

然而，大多数药物可溶性差或者不稳定，从而与其他物质结合或反应，使得其无法表现出药物的功效或者在配制方面存在困难。

因此，为了改善可溶性差的药物在体内的溶解度和吸收速率，已进行了相关研究，例如，已知有以下方法：改变药物结构以增加溶解度，或者将药物包封以增加稳定性和溶解度。

具体地，已使用表面活性剂、纳米/微米乳液、脂质体或两亲性三嵌段聚合物来用于药物包封，特别地，如果使用两亲性三嵌段聚合物，则具有易于控制物理化学特性的优点。

在另一方面，用于包封的聚合物在递送可溶性差的药物之后必须除去，其中为了有效地除去，需要聚合物在水中的溶解度高。

技术实现要素：

技术问题

本申请提供了两亲性三嵌段聚合物，其在有效地包封药物的同时能够具有优异的分散特性和优异的水溶性。

本申请还提供了包含两亲性三嵌段聚合物的胶束以及用于制备胶束的方法。

本申请的以上和其他目的可以通过下面详细描述的本申请来全部实现。

技术方案

在与本申请相关的一个实例中，本申请涉及两亲性三嵌段聚合物。根据本申请的两亲性三嵌段聚合物是能够表现出相分离特性的三嵌段共聚物，其可以利用自组装特性有效地包封药物并且还可以以具有良好分散特性的状态包含在药物组合物或化妆品组合物等中。

在本申请中，术语“两亲性三嵌段聚合物”意指同时包含具有不同物理特性(例如，不同的溶解度参数)的区域的聚合物，其可以意指例如同时包含亲水性区域和疏水性区域的聚合物。

在本申请中，术语“亲水性区域或疏水性区域”意指例如在形成嵌段时以如下状态包含在聚合物中的区域：各区域可以被确定为相分离的，其中亲水性或疏水性各自的程度是相对的。

在本申请中，术语“自组装特性”意指两亲性三嵌段聚合物在油中或在水中自发地进行精细相分离并且具有恒定尺寸规则性的现象。

根据本申请的两亲性三嵌段聚合物包含第一嵌段(a)、以及与第一嵌段(a)相分离的第二嵌段(b)和第三嵌段(c)。此外，第一嵌段(a)的溶解度参数大于第二嵌段(b)和第三嵌段(c)的溶解度参数，其中第一嵌段的溶解度参数为10(cal/cm³)^1/2或更大。

本申请的两亲性三嵌段聚合物可以包含彼此相分离的嵌段以有效地收集药物，并且可以表现出比仅由第一嵌段(a)和第二嵌段(b)、或第一嵌段(a)和第三嵌段(c)的组合物构成的两亲性二嵌段聚合物高的水溶性。

在本申请中，术语“彼此相分离”意指在不存在外部作用时亲水性嵌段(a)和疏水性嵌段(b、c)彼此不混合并且形成各自的嵌段的状态。

本申请的两亲性三嵌段聚合物包含第一嵌段(a)以及与第一嵌段(a)相分离的第二嵌段(b)和第三嵌段(c)。

第一嵌段(a)意指两亲性三嵌段聚合物的亲水性区域，其可以包含例如溶解度参数为10(cal/cm³)^1/2或更大的聚合物。

获得溶解度参数的方法没有特别限制，并且可以按照本领域中已知的方式来进行。例如，该参数可以作为所谓的hsp(hansen溶解度参数)根据本领域中已知的方法来计算或获得。

在另一实例中，第一嵌段(a)可以包含溶解度参数为13(cal/cm³)^1/2或更大、14(cal/cm³)^1/2或更大、15(cal/cm³)^1/2或更大、16(cal/cm³)^1/2或更大、或者17(cal/cm³)^1/2或更大的聚合物。第一嵌段(a)的溶解度参数的上限没有特别限制，并且可以为例如25(cal/cm³)^1/22或更小、或者23(cal/cm³)^1/2或更小。

第一嵌段(a)满足如上所述的溶解度参数，并且可以包含任何已知的聚合物，只要其可以形成根据本申请的能够包含药物的两亲性三嵌段聚合物的亲水性区域即可。

在一个实例中，第一嵌段(a)可以为选自以下中的任一者：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亚胺。

具体地，第一嵌段(a)可以为数均分子量在500至100000的范围中的聚乙二醇，但不限于此。在本申请中，术语“数均分子量”可以意指通过磁共振设备(nmr)测量的分析值，并且除非另有说明，否则任何聚合物的分子量可以意指该聚合物的数均分子量。

第二嵌段(b)的溶解度参数为10(cal/cm³)^1/2或更小，其可以例举由下式1表示的化合物，但不限于此。

[式1]

在式1中，r为氢或烷基，以及z为具有烷基、醚基、酯基或酰胺基的基团。

由于本申请的两亲性三嵌段聚合物的第二嵌段(b)比第三嵌段(c)具有更高的水溶性并且是疏水性的，因此在使用相对少量的第三嵌段(c)时，聚合物形成胶束并且增加在水溶液中的溶解度，使得胶束可以更稳定地存在。

第三嵌段(c)可以包含单一聚合物的溶度参数小于10.0(cal/cm³)^1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)。

在本申请中，术语“丙烯酸类单体”意指(甲基)丙烯酸或其衍生物。此外，术语“(甲基)丙烯酸”意指丙烯酸或甲基丙烯酸。

本申请中的两亲性三嵌段聚合物的第三嵌段(c)是起以下作用的位点：通过包封在与其相邻的药物的周围而形成胶束形状。因此，第三嵌段(c)意指两亲性三嵌段聚合物中的相对疏水的位点。

在另一实例中，第三嵌段(c)可以包含单一聚合物的溶解度参数小于9.8(cal/cm³)^1/2或小于9.5(cal/cm³)^1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)。丙烯酸类单体或乙烯基单体的溶解度参数的下限没有特别限制，并且可以为例如2(cal/cm³)^1/2或更大、或者4(cal/cm³)^1/2或更大。

丙烯酸类单体可以例举由下式2或3表示的化合物，但不限于此。

[式2]

[式3]

在式2和3中，q为氢或烷基，以及式1中的b为具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基、芳族取代基或者羧基，以及式3中的r1和r2各自独立地为氢，或者具有至少1个碳原子的直链或支化烷基、脂环族烃基或者芳族取代基。

在式2和3中，作为以q存在的烷基，可以使用具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。烷基可以是直链、支化或环状的。此外，烷基可以任选地被一个或更多个取代基取代。

在式2和3中，b、r1和r2可以各自独立地为具有至少1个碳原子、至少3个碳原子、至少5个碳原子、至少7个碳原子或至少9个碳原子的直链或支化烷基，其可以任选地被取代或处于未被取代的状态。这样的包含相对长链烷基的化合物被称为疏水性化合物。直链或支化烷基中的碳数的上限没有特别限制，例如可以为具有至多20个碳原子的烷基。

在另一实例中，式2和3中的b、r1和r2可以为脂环族烃基，例如具有3至20个碳原子、3至16个碳原子或6至12个碳原子的脂环族烃基，其中这样的烃基的实例可以例举具有3至20个碳原子、3至16个碳原子或6至12个碳原子的脂环族烷基(例如环己基或异冰片基)。这样的具有脂环族烃基的化合物也被称为相对疏水性化合物。

在另一实例中，式2和3中的b、r1和r2可以为芳族取代基，例如芳基或芳基烷基。

在此，芳基可以为例如具有6至24个碳原子、6至18个碳原子或6至12个碳原子的芳基。芳基烷基的烷基可以为例如具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的烷基。芳基或芳基烷基可以例举苯基、苯乙基、苯丙基或萘基，但不限于此。

在本申请中，可以任选地在上式2和3中的烷基、芳基或烃基等中取代的取代基可以例举卤素(例如氯或氟)、环氧基(例如缩水甘油基、环氧烷基、缩水甘油氧基烷基或脂环族环氧基)、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、异氰酸酯基、硫醇基、烷基、烯基、炔基或芳基等，但不限于此。

由上式2表示的化合物可以为例如(甲基)丙烯酸烷基酯。在此，术语“(甲基)丙烯酸酯”意指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可以例举例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸异壬酯或(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。

在本申请中，在以上单体中，可以考虑期望的两亲性聚合物的物理特性来选择并使用适当的类型。

在一个实例中，在式2中，q可以为氢或具有1至4个碳原子的烷基，以及b可以为具有7个或更多碳原子的烷基或者具有6至12个碳原子的脂环族烃基，但不限于此。

第三嵌段(c)可以包含单一聚合物的溶解度参数小于10(cal/cm³)^1/2的乙烯基单体的聚合单元(c1)，其中乙烯基单体可以为由下式4或5表示的化合物。

[式4]

在式4中，x为氮原子或氧原子，y为羰基或单键，r3和r5各自独立地为氢或烷基，或者r3和r5连接在一起以形成亚烷基，以及r4为烯基(条件是当x为氧原子时，r3不存在)。

[式5]

在式5中，r6、r7和r8各自独立地为氢或烷基，以及r9为氰基或芳族取代基。

当式4中的y为单键时，可以实现这样的结构：其中在由y表示的部分中不存在单独的原子并且r5和x直接连接。

在式4中，r4可以为例如具有2至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子的直链、支化或环状烯基，其可以为任选的被取代或未被取代的状态。通常，作为烯基，可以使用乙烯基或烯丙基等。

在式4中，r3和r5可以各自独立地为氢或者具有1至20个碳原子、1至16个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子的直链、支化或环状烷基，或者连接在一起以形成具有1至20个碳原子、2至16个碳原子、2至12个碳原子或2至8个碳原子的亚烷基。在此，当r3和r5形成亚烷基时，式4的化合物可以是环状化合物。

由上式4或5表示的乙烯基单体可以例举：例如基于苯乙烯的单体，如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；基于酰胺的单体，如n-乙烯基酰胺化合物；基于酯的单体，如乙烯基酯化合物；或者基于醚的单体，如乙烯基醚化合物，但不限于此，并且其可以用作在本申请的两亲性聚合物中作为聚合单元被包含的乙烯基单体而没有限制，只要其满足如上所述的单一聚合物的溶解度参数即可。

此外，除了如上所述的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)之外，第三嵌段(c)可以包含具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(c2)。

当在第三嵌段(c)中同时包含如上所述的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(c2)时，本申请的两亲性三嵌段聚合物可以改善对靶药物的收集能力，并将药物更稳定地定位在胶束(核)内。

在此，具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体是除了如上所述的丙烯酸类单体和乙烯基单体之外的可聚合单体，其可以意指具有能够形成氢键的官能团的单体。

在一个实例中，可聚合单体的官能团可以例举羟基、胺基、硝基、氨基、酰亚胺基、烷氧基硅烷基或氰基等，但不限于此，并且没有限制，只要其是与以下描述的药物中的-h形成相互作用(具体地，氢键)以改善对药物的收集能力并起能够将药物更稳定地定位在胶束(核)内的电子供体的作用的官能团即可。

包含胺基的可聚合单体可以例举例如(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯或(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基丙酯等，但不限于此。

包含烷氧基硅烷基的可聚合单体可以例举例如乙烯基烷氧基硅烷、烯丙基烷氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷或乙烯基丙烯酰氧基硅烷等。此外，(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷可以例举例如3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、或(甲基)丙烯酰氧基甲基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷等，但不限于此。

包含氰基的可聚合单体可以例举例如(甲基)丙烯酸氰甲酯、(甲基)丙烯酸氰乙酯或(甲基)丙烯酸氰丙酯等，但不限于此。

这样的具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体在第三嵌段(c)中形成聚合单元(c2)，其中聚合单元(c2)可以例如通过位于聚合物外侧起收集药物的作用。

此外，第三嵌段(c)可以以预定的重量比包含如上所述的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)和具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(c2)。

例如，在第三嵌段(c)中单一聚合物的溶解度参数小于10.0(cal/cm³)^1/2的丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)与具有能够形成氢键的官能团的可聚合单体的聚合单元(c2)的重量比(c1:c2)可以相同或不同。例如，重量比(c1:c2)可以在1:9至9:1的范围内。在另一实例中，重量比(c1:c2)可以在2:8至8:2、3:7至7:3或4:6至6:4的范围内。在这样的重量比(c1:c2)范围内，可以有效地收集药物并且可以形成安全地分散在水溶液中的两亲性聚合物。

例如，第三嵌段(c)的数均分子量可以在500至100000的范围内。在这样的范围内，可以确保期望的疏水特性和对药物的收集能力。

本申请的两亲性三嵌段聚合物的第一嵌段(a)(其为亲水性嵌段)与第二嵌段(b)和第三嵌段(c)(它们均为疏水性嵌段)的嵌段比(a:b+c)可以相同或不同。

此外，第二嵌段(b)与第三嵌段(c)(它们均为疏水性的)的嵌段比(b:c)可以相同或不同。

具体地，本申请的两亲性三嵌段聚合物可以将第一嵌段(a)(其为亲水性的)与第二嵌段(b)(其为疏水性的)的嵌段比(a:b)调节在1:9至9:1的范围内，并且可以将第二嵌段(b)与第三嵌段(c)的嵌段比(b:c)调节在1:9至9:1的范围内。在此，术语嵌段比意指各种嵌段之间的重量比。

在另一实例中，第一嵌段(a)与第二嵌段(b)和第三嵌段(c)的嵌段比(a:b+c)可以为2:8至8:2、3:7至7:3或4:6至6:4。

在这样的嵌段比(a:b:c)范围内，可以有效地确保期望的分散特性，并且可以改善剂型的经皮吸收特性。

两亲性三嵌段聚合物的数均分子量(mn)可以在1000至500000的范围内。

在与本申请相关的另一实例中，本申请涉及胶束。根据本申请的胶束可以包含上述两亲性三嵌段聚合物。

在本申请中，术语“胶束”可以意指通过两亲性三嵌段聚合物的自组装特性而具有核/壳结构的尺寸为几纳米至几万纳米的颗粒。

包含本申请的两亲性三嵌段聚合物的胶束可以具有优异的包封特性和优异的在油中或在水中的分散特性，并且还可以具有优异的稳定性，从而有效地应用于具有优异的经皮吸收特性的剂型。

这样的胶束还可以包含例如由两亲性三嵌段聚合物包封的药物。

在一个实例中，如图1所示，本申请的胶束可以为包含药物(100)和包封药物(100)的两亲性三嵌段聚合物(200)的结构。两亲性三嵌段聚合物(200)可以包含第一嵌段(201)、第二嵌段(202)和第三嵌段(203)，其中两亲性三嵌段聚合物(200)的第三嵌段(203)可以具有与药物(100)相邻的结构。在此，包封是意指其中两亲性三嵌段聚合物包围药物的结构(如图1所示)的术语，其在本申请中以与“收集”相同的含义来使用。

通常，药物的可溶性差，但是本申请的药物被具有疏水性区域和亲水性区域二者的两亲性三嵌段聚合物包封，从而确保药物在油中或在水中的优异分散特性。

此外，在本申请的胶束的情况下，其通过包含与特定药物具有优异的相互作用的两亲性三嵌段聚合物，可以以稳定性得以确保的状态有效地分散在油中或水中。

包含在本申请的胶束中的药物没有特别限制，但是可以包括例如生理活性物质。

在一个实例中，生物活性材料的可溶性可能是差的。

这样的生理活性物质可以为例如选自以下中的任一者：染料木黄酮(genistein)、黄豆苷元、别欧前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或者它们的混合物。

作为生理活性物质的一个实例，染料木黄酮、黄豆苷元、别欧前胡素或其衍生物意指大豆中包含的酚类化合物或其糖苷，其具有与雌性激素的雌激素相似的结构，并且具有优异的抗氧化作用等并因此被用于从皮肤护理到抗癌治疗的各个领域。

异黄酮例如染料木黄酮、黄豆苷元、别欧前胡素或其衍生物是酚类化合物，其包含分子内氢(-h)，其中分子内氢与两亲性三嵌段聚合物的第三嵌段(c)中包含的可以氢键合的官能团进行氢键合，由此可以改善位于胶束内部的药物的稳定性。

具体地，异黄酮可以为染料木黄酮或染料木黄酮的糖苷，例如乙酰基染料木黄酮或丙二酰基染料木黄酮等，但不限于此。

包含在胶束中的药物可以以在胶束已被制备成剂型时能够表达生理活性的量包含在胶束中。

在一个实例中，相对于胶束的总重量，药物含量可以在1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％或1重量％至20重量％的范围内。如果药物含量大于60重量％，则可能无法实现有效的收集，并且药物可能从胶束中流出而聚集成结晶形式或者改性。

在一个实例中，胶束的平均颗粒尺寸可以在1nm至10000nm的范围内。胶束的平均颗粒尺寸是通过动态光散射法测量的值，其可以为包括单个胶束或胶束聚集体本身的粒径的范围。

如上所述，根据本发明的胶束通过包含含有能够与药物进行预定的相互作用的官能团的两亲性三嵌段聚合物，可以具有不同的第一嵌段(a)、第二嵌段(b)和第三嵌段(c)的嵌段比(a:b+c)，并且还可以具有良好的包封特性、在水溶液和剂型中的分散特性。

在与本申请相关的另一个实施方案中，本申请涉及包含胶束的组合物。根据本申请的组合物可以为用于制造包含含有两亲性三嵌段聚合物的胶束的颗粒的组合物，其中用于制造颗粒的组合物可以为药物或化妆品组合物。

本申请的用于制造颗粒的组合物包含由于两亲性三嵌段聚合物的自组装特性而形成的胶束。此外，形成这样的胶束的两亲性三嵌段聚合物可以包封例如药物。

更具体地，包含在用于制造颗粒的组合物中的胶束可以包含两亲性三嵌段聚合物和由两亲性三嵌段聚合物包封的药物。

在一个实例中，当组合物为药物组合物时，胶束中的药物可以以可药用形式包含在组合物中。此外，药物组合物还可以包含可药用载体。

在一个实例中，药物组合物或化妆品组合物可以为油包水或水包油乳液的形式。

组合物中的胶束可以例如形成聚集体。这样的胶束聚集体可以由于疏水性区域之间的范德华力而形成。这样的胶束聚集体的尺寸可以在例如10nm至10000nm的范围内。

在根据本申请的另一实例中，本申请涉及用于制造根据本申请的胶束的方法。根据本申请的制造方法可以包括以下步骤：制造根据本申请的两亲性三嵌段聚合物，以及将两亲性三嵌段聚合物和药物混合。

在一个实例中，制造两亲性三嵌段聚合物的步骤可以是制造如下两亲性三嵌段聚合物的步骤：其中在分离成第一嵌段(a)以及与第一嵌段(a)相分离的第二嵌段(b)和第三嵌段(c)的两亲性a-b-c三嵌段聚合物中，第一嵌段(a)的溶解度参数大于第二嵌段(b)和第三嵌段(c)的溶解度参数并且两亲性三嵌段聚合物的第一嵌段的溶解度参数为10(cal/cm³)^1/2或更大。

具体地，在制造两亲性三嵌段聚合物的步骤中，使形成第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的聚合物与形成第三嵌段(c)的单体聚合的方法没有特别限制，但是为了有效地实现窄的分子量分布和期望的分子量，可以使用活性自由基聚合，例如原子转移自由基聚合(atrp)。

更具体地，本申请的两亲性三嵌段聚合物可以通过使形成第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的包含卤素原子的聚合物与过渡金属配合物催化剂反应以产生自由基，并形成具有丙烯酸类单体或乙烯基单体的聚合单元(c1)的第三嵌段(c1)来制备，其中这样的自由基接受用于形成第三嵌段的丙烯酸类单体或乙烯基单体的双键位点电子，但不限于此。

形成第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的聚合物为例如包含卤素原子的聚合物，其中如果使用不含任何卤素原子的用于形成第一嵌段(a)和第二嵌段(b)的聚合物，则所述方法还可以包括通过与包含卤素原子的化合物反应来制备用于atrp的引发剂的步骤。

将药物与由此制造的两亲性三嵌段聚合物混合的步骤可以包括例如将两亲性三嵌段聚合物溶解在预定的有机溶剂如乙醇等中，然后将所制备的溶液与包含药物的溶液混合。

此外，在该过程之后，所述方法可以包括除去溶剂的过程作为后续过程，但不限于此，并且可以在各过程之间或者作为后续过程来包括已知的附加过程。

除去溶剂的过程中的温度根据各溶剂的沸点而不同，例如，可以在50℃或更高的温度下除去溶剂，但不限于此。

有益效果

本申请可以提供一种两亲性三嵌段聚合物，其能够有效地包封药物并且具有良好的在水溶液中的分散特性。

本申请还可以提供胶束以及用于制造胶束的方法，所述胶束具有高的对药物的稳定性和良好的水溶性并且可以仅用水除去而不使用另外的清洁剂。

附图说明

图1为根据本申请的包含两亲性三嵌段聚合物的胶束的示意图。

图2为确定根据实施例和比较例的两亲性三嵌段聚合物或两亲性聚合物在水溶液状态下根据水溶性的浊度的图像。

具体实施方式

下文中，将通过实施例更详细地描述本申请，但这些实施例仅是限于本申请的要点的实施例。此外，对于本领域技术人员明显的是，本申请不限于以下实施例中提出的过程条件，并且其可以在实现本申请的目的所需的条件的范围内任选地选择。

实施例1

两亲性三嵌段聚合物(p1)的制造

在从形成第一嵌段(a)的聚乙二醇单甲醚(mpeg-oh)中除去水分之后，向其中添加相对于-oh官能团的20当量的ε-己内酯和0.05当量的乙基己酸锡(ii)，并在氮气氛下在140℃下反应4小时。将反应溶液冷却至室温，以30％的浓度溶解在二氯甲烷(dcm)中，在二乙醚中沉淀以除去杂质并干燥以获得白色粉末形式的peg-pcl(聚乙二醇单甲醚-聚(ε-己内酯))聚合物(a-b)。

向其中添加相对于所制备的嵌段聚合物的-oh官能团的3当量的三乙胺(tea)和2当量的2-溴异丁酰溴并反应以制造用于atrp的引发剂。然后，将通过重复在二乙醚溶剂中的沉淀过程两次并干燥而被除去杂质的溴封端的peg-pcl聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)中，并以待制造的摩尔比引入甲基丙烯酸甲酯(mma)。在用橡胶塞密封烧瓶后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，然后将烧瓶浸入设定为60℃的油浴中，向其中引入催化剂溶液和催化还原剂，并进行反应24小时以制造两亲性三嵌段聚合物(a-b-c)。通过将cubr2100ppm(摩尔)/tpma2当量(相对于cu)溶解在acn中来使用催化剂，并且使用6当量(相对于cu)的v-65作为催化还原剂。

实施例2

两亲性三嵌段聚合物(p2)的制造

通过进行与实施例1中相同的方式来制造两亲性三嵌段聚合物(a-b-c)，不同之处在于将以与实施例1中相同的方式制造的溴封端的peg-pcl聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)中并以待制造的摩尔比引入mma和甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯(dmaema)。

实施例3

两亲性三嵌段聚合物(p3)的制造

通过进行与实施例1中相同的方式来制造两亲性三嵌段聚合物(a-b-c)，不同之处在于将以与实施例1中相同的方式制造的溴封端的peg-pcl聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)中并以待制造的摩尔比引入mma和甲基丙烯酸羟基乙酯(hema)。

实施例4

两亲性三嵌段聚合物(p4)的制造

通过进行与实施例1相同的方式来制造两亲性三嵌段聚合物(a-b-c)，不同之处在于将以与实施例1中相同的方式制造的溴封端的peg-pcl聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)并以待制造的摩尔比引入mma和3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷。

比较例1

两亲性三嵌段聚合物(p5)的制造

将以与实施例1中相同的方式制造的溴封端的peg-pcl聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)中并以待制造的摩尔比引入mma和dmaema(甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯)。在用橡胶塞密封烧瓶后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，然后将烧瓶浸入设定为60℃的油浴中，引入催化剂溶液和催化还原剂，并进行反应24小时以制造两亲性三嵌段聚合物(a-b-c)。通过将cubr2100ppm(摩尔)/tpma2当量(相对于cu)溶解在acn中来使用催化剂，并且使用6当量(相对于cu)的v-65作为催化还原剂。

比较例2

两亲性聚合物(p6)的制造

向形成第一嵌段(a)的mpeg-oh中添加相对于-oh官能团的3当量的tea和2当量的2-溴异丁酰溴，并反应以制造用于atrp的引发剂。通过重复在二乙醚溶剂中沉淀的过程两次并干燥除去杂质。将所制备的溴封端的peg聚合物溶解在反应溶剂(乙醇)中并以待制造的摩尔比引入mma和dmaema。在用橡胶塞密封烧瓶后，通过在室温下进行氮吹扫并搅拌30分钟来除去溶解的氧，然后将烧瓶浸入设定为60℃的油浴中，向其中引入催化剂溶液和催化还原剂，并进行反应24小时以制造两亲性聚合物(a-c)。通过将cubr2100ppm(摩尔)/tpma2当量(相对于cu)溶解在acn中来使用催化剂，并且使用6当量(相对于cu)的v-65作为催化还原剂。

比较例3

两亲性聚合物(p7)的制造

在从形成第一嵌段(a)的mpeg-oh中除去水分之后，向其中添加相对于-oh官能团的20当量的ε-己内酯和0.05当量的乙基己酸锡(ii)，并在氮气氛下在140℃下反应4小时。将反应溶液冷却至室温，以30％的浓度溶解在dcm(二氯甲烷)中，在二乙醚中沉淀以除去杂质并干燥以获得白色粉末peg-pcl两亲性聚合物(a-b)。

实验例1-所制造的两亲性聚合物的嵌段比和分子量的评估

通过以下方法评估所制造的两亲性三嵌段聚合物(p1至p5)和两亲性聚合物(p6至p7)的嵌段比和分子量，并示于表1中。

具体地，通过被完全除去催化剂的聚合物溶液的纯化步骤来使聚合物溶液固化，然后通过¹hnmr分析确定两亲性聚合物的嵌段比。在纯化聚合物溶液时，通过使聚合物溶液通过氧化铝柱以除去铜配合物催化剂，然后在搅拌下将其滴加至过量的二乙醚中以除去残留的单体来使其固化。将固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小时。将通过以上方法纯化的两亲性聚合物溶解在cdcl3溶剂中，并用¹hnmr分析仪器进行测量。

作为实施例1至4的分析结果，确定没有源自双键末端的ch2＝c(ch3)-的1h峰，因此，可以确定不存在未反应的单体。

此外，在实施例1至4和比较例1至3的情况下，由于在约3.2ppm处确定了源自乙二醇嵌段末端的-och3的3h峰，因此基于以上来计算各聚合物嵌段的比率和分子量。由于在3.6ppm至3.8ppm的区域中出现了源自形成聚合物的乙二醇的-ch2ch2o-的约450个h(4h×113个重复单元)的峰，并且在实施例1至4以及比较例1和2的情况下，在3.5ppm至3.6ppm的区域中出现了源自与形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯主链相邻的-ch3的3h峰，因此各构成单体的含量通过其面积比计算为质量分数。

在实施例2至4以及比较例1和2的情况下，由于在4.0ppm至4.2ppm的区域中出现了源自与形成聚合物的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯和3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷侧链的-coo-相邻的-och2-的2h峰，因此各构成单体的含量通过其面积比计算为质量分数。在比较例1和3的情况下，由于在2.3ppm至2.4ppm的区域中出现了源自-(coch2ch2ch2ch2ch2-o)n-(其为形成聚合物的己内酯的链)中的-co-右侧第一个-ch2-的2h峰，因此通过源自乙二醇末端的-och3的3h峰面积和源自己内酯的-co-右侧第一个-ch2-的2h峰面积确定分子量。

[表1]

实验例2-胶束的浊度的确定

为了确定所制造的两亲性三嵌段聚合物(p1至p5)和两亲性聚合物(p6至p7)的水溶性，通过以下方法评估浊度并示于表2中。

具体地，制备其中1g聚合物溶解在100ml蒸馏水中的溶液。将该溶液在50℃下搅拌约1小时，然后在室温下稳定3小时。使用来自agilent的uv/vis分光计测量在600nm下该溶液的透光率，然后由以下等式1计算浊度(abs)。

[等式1]

[表2]

实验例3-胶束的制备和药物溶解浓度的确定

使用合成的两亲性三嵌段聚合物(p1至p5)和两亲性聚合物(p6至p7)对伞形酮(可溶性差的材料，是上述药物的类似结构)进行包封。首先，制备其中3g聚合物和3g伞形酮溶解在100ml乙醇中的溶液。在搅拌下将溶液缓慢添加至300ml蒸馏水中，然后放置以静置一定时间段，从而使乙醇溶剂蒸发。将所制备的溶液用10倍蒸馏水稀释并在室温(25℃)下储存7天以使未被包封的伞形酮沉淀。通过用注射式过滤器(孔径：0.45μm)过滤来除去沉淀的伞形酮，然后使用uv/vis分光计测量伞形酮的含量。通过以下等式计算药物负载能力和药物负载效率，并使用来自malvern的zetasizer3000测量包含收集有药物的两亲性三嵌段聚合物或两亲性聚合物的胶束的颗粒尺寸。

[等式2]

[[等式3]

测量胶束颗粒的尺寸的结果以及所得药物负载能力和药物负载效率示于下表3中。

[表3]

[附图标记]

100：药物

200：两亲性三嵌段聚合物

201：第一嵌段(a)

202：第二嵌段(b)

203：第三嵌段(c)