本发明涉及农业杀菌剂嘧菌酯的制备领域，具体涉及一种嘧菌酯及其中间体的制备方法。
背景技术：
嘧菌酯(azoxystrobin)是捷利康公司(现先正达)开发并商品化的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂，是目前全球销售额最大的农用杀菌剂产品。嘧菌酯是一种高效、广谱、新型杀菌剂，几乎可以防治所有真菌、卵菌纲、藻菌纲等病害，在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、果树等农作物上广泛使用。
目前，工业化生产嘧菌酯使用的技术基本都是参照现有技术ep0592435a1和us2008214587a1中公开的技术。一般是先苯并呋喃酮与原甲酸三甲酯在醋酐条件下反应，生成3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮，接着在甲醇钠条件下与4,6-二氯嘧啶进行开环醚化反应，然后在硫酸等条件下发生消除反应得到(e)-3-甲氧基-2-(2-(4-氯-6-嘧啶)氧基苯基)-丙烯酸甲酯，最后在碱及催化剂三乙烯二胺条件下与水杨腈醚化得到嘧菌酯。
在上述嘧菌酯制备工艺中，在合成甲氧甲烯基苯并呋喃酮中使用价格比较昂贵的原甲酸三甲酯，并且与醋酐在高温下(100～105℃)长时间反应，导致成本较高。例如cn1219537a公开了苯并呋喃酮以乙酸酐为溶剂，与原甲酸甲酯在100-105℃反应20小时，制备3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮，反应不仅需要高温，并且反应20小时后仍有原料转化不完全，导致最终产品性状差，较难获得高品质嘧菌酯。cn101157657a公开了以四氯化钛与原甲酸三甲酯构建甲氧甲烯基的方法，虽然反应收率较高，但四氯化钛需要当量消耗，成本高，三废多。cn103030598a中用到n,n—二甲基甲酰胺二甲缩醛与中间体2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯高温反应制得中间体2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯，直接在盐酸水溶液中水解，然后再甲基化制备嘧菌酯。
该方法的问题在于本身在制备中间体2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯时，副反应较多，导致收率偏低，另外n,n—二甲基甲酰胺二甲缩醛与中间体2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯反应时需要温度较高，不可避免的会生成部分焦油，导致最终产品嘧菌酯颜色深，另外n,n—二甲基甲酰胺二甲缩醛价格昂贵不利于大工业化生产，再者中间体2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的水解方法为直接在盐酸水中水解，存在搅拌困难，反应不完全等缺点，导致制备嘧菌酯的总收率偏低。
综上，现有方法在制备嘧菌酯时，均存在反应总收率偏低、原材料成本高等缺点。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术存在的制备嘧菌酯，均存在反应总收率偏低、原材料成本高等问题，提供一种嘧菌酯及其中间体的制备方法。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种式(ii)所示的化合物的制备方法，按照以下两种方式的任意一种操作：
(1)在甲醇钠或甲醇钾及催化剂存在的条件下，将式(iv)所示的化合物与式(v)所示的化合物在有机溶剂中发生反应，在式(v)中，z1为2-氰基苯氧基，z2为卤素；
(2)在甲醇钠或甲醇钾及催化剂存在的条件下，将式(iv)所示的化合物先与式(v)所示的化合物反应，然后与2-氰基苯酚在碱及催化剂条件下进行反应，在式(v)中，z1和z2均为卤素；
式中，r4为相同或不同，且各自独立地为c1-c4烷基，r3为氢或c1-c4烷基，z1为2-氰基苯氧基或卤素，z2为卤素；
本发明第二方面提供一种式(i)所示的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在酸性条件下，将上述方法制得的式(ii)所示的化合物在有机溶剂中发生水解反应制得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物与碱和甲基化试剂反应，制得式(i)所示的化合物；
式中，r3为氢或c1-c4烷基，r4为c1-c4烷基。
通过上述技术方案，本发明制备嘧菌酯的工艺中不仅成功代替了原甲酸三甲酯，降低原材料成本，而且反应总收率高，适合工业化大生产。实验证明，制得的嘧菌酯的收率可达95％。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种式(ii)所示的化合物的制备方法，按照以下两种方式的任意一种操作：
(1)在甲醇钠或甲醇钾及催化剂存在的条件下，将式(iv)所示的化合物与式(v)所示的化合物在有机溶剂中发生反应，在式(v)中，z1为2-氰基苯氧，z2为卤素；
(2)在甲醇钠或甲醇钾及催化剂存在的条件下，将式(iv)所示的化合物先与式(v)所示的化合物反应，然后与2-氰基苯酚在碱及催化剂条件下进行反应，在式(v)中，z1和z2均为卤素；
式中，r1、r2和r4相同或不同，且各自独立地为c1-c4烷基，r3为氢或c1-c4烷基。
在本发明中，以式(iv)所示的化合物所示的化合物替换了现有技术中苯并呋喃酮与原甲酸三甲酯在醋酐条件下反应，生成3-甲氧甲烯基-2-苯并呋喃酮的工艺步骤，不仅简化了生产工艺，而且以甲醇钠或甲醇钾在三乙烯二胺类的催化剂的作用下还提高了嘧菌酯的中间体的反应收率，同时降低了嘧菌酯的中间体的生产成本，从而降低了嘧菌酯原材料的生产成本。
在本发明中，基于式(iv)所示的化合物的用量以1.00摩尔当量计，所述式(v)所示的化合物的用量为0.6-3.0摩尔当量，例如可以为0.6摩尔当量、0.8摩尔当量、1.0摩尔当量、1.2摩尔当量、1.5、摩尔当量、1.8摩尔当量、2摩尔当量、2.2摩尔当量、2.5摩尔当量、2.8摩尔当量、3摩尔当量以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述甲醇钠或甲醇钾的用量为0.6-3.0摩尔当量，例如可以为0.6摩尔当量、0.8摩尔当量、1.0摩尔当量、1.2摩尔当量、1.5、摩尔当量、1.8摩尔当量、2摩尔当量、2.2摩尔当量、2.5摩尔当量、2.8摩尔当量、3摩尔当量以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述2-氰基苯酚的用量为0.6-3.0摩尔当量，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述碱的用量为0.6-3.0摩尔当量，例如可以为0.6摩尔当量、0.8摩尔当量、1.0摩尔当量、1.2摩尔当量、1.5、摩尔当量、1.8摩尔当量、2摩尔当量、2.2摩尔当量、2.5摩尔当量、2.8摩尔当量、3摩尔当量以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述催化剂的用量为0.001-0.03摩尔当量，例如可以为0.001摩尔当量、0.002摩尔当量、0.005摩尔当量、0.008摩尔当量、0.01摩尔当量、0.012摩尔当量、0.015摩尔当量、0.018摩尔当量、0.02摩尔当量、0.022摩尔当量、0.025摩尔当量、0.028摩尔当量、0.03摩尔当量以及这些点值中的任意两个所构成的范围中的任意值，优选为0.002-0.02摩尔当量。
根据本发明，为了易于式(ii)所示的化合物生成，进行(2)中，在温度为-20-30℃条件下，式(iv)所示的化合物先与式(v)所示的化合物反应。
优选情况下，式中，r4为c1-c4直链烷基，r3为氢或c1-c4直链烷基。更优选地，式中，r4为甲基或乙基；r3为氢、甲基或乙基。
优选情况下，所述卤素为氟、氯、溴、碘。更优选地，所述卤素为氯或溴。
在本发明中，催化剂可以为三乙烯二胺类的催化剂。优选情况下，所述催化剂为三乙烯二胺或甲基三乙烯二胺，可大幅度提高反应收率。
在本发明中，有机溶剂为本领域中各种常规溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种。优选情况下，所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸丁酯、二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在本发明中，碱可以为本领域中各种常规的碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
本发明还提供了一种式(i)所示的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在酸性条件下，将上述制得的式(ii)所示的化合物在有机溶剂中发生水解反应制得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物与碱和甲基化试剂反应，制得式(i)所示的化合物；
式中，r3为氢或c1-c4烷基，r4为c1-c4烷基。
在本发明中，以嘧菌酯的中间体即式(ii)所示的化合物为原料制备嘧菌酯原材料成本低，而且大幅度地提高了嘧菌酯的反应总收率。
在本发明中，基于式(ii)所示的化合物的用量以1.00摩尔当量计，所述有机溶剂的用量为0.6-3.0摩尔当量，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述酸的用量为0.3-3.0摩尔当量，优选为0.5-1.5摩尔当量，所述碱的用量为0.6-3.0摩尔当量，优选为0.8-1.8摩尔当量，所述甲基化试剂的用量为1.0-5.0摩尔当量，优选为1.0-2.0摩尔当量。
在本发明，为了嘧菌酯的中间体水解反应较易进行，步骤(1)中，水解反应的温度为-10-100℃。
优选情况下，式中，r3为氢或c1-c4直链烷基，r4为c1-c4直链烷基。更优选地，r3为氢、甲基或乙基，r4为甲基或乙基。
优选情况下，所述卤素为氟、氯、溴、碘。更优选地，所述卤素为氯或溴。
在本发明中，酸可以为本领域中各种常规的酸，所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。优选情况下，所述酸为三氟乙酸、甲酸、盐酸和硫酸中的至少一种，更优选为甲酸、硫酸、三氟乙酸，大大提高了本步反应的转化率。
在本发明中，有机溶剂为本领域中各种常规溶剂，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的至少一种。优选情况下，所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸丁酯、二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种，更优选为甲醇、甲醇与甲苯的混合溶剂、乙腈与甲苯的混合溶剂，大大提高了此步反应的转化率及收率。
在本发明中，碱可以为本领域中各种常规的碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
在本发明中，甲基化试剂可以为本领域中各种常规的甲基化试剂，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷中的至少一种。优选情况下，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯和/或碳酸二甲酯。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：
反应物和产物的量通过液相色谱(agilenthplc1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％
在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品。
实施例1
2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的制备(即z1为氯，r3，r4为甲基的通式(ii)化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入19.5g(0.1mol，99％)二甲氨基甲烯基苯并呋喃酮(即式iv中，r3，r4为甲基的化合物)和150ml甲苯，接着加入5.5g(0.1mol，99％)固体甲醇钠，室温下搅拌反应3h，降温至-15℃，然后加入0.1g三乙烯二胺，同时加入4,6-二氯嘧啶搅拌反应5h后升至室温，水洗分层，有机相浓缩所得固体即为2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯，不经分离直接进行下步反应。经测量，2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的收率97％。
实施例2
2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的制备(即式(ii)中，z1为2-氰基苯基，r3，r4为甲基的化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入实施例1的产物34g(0.1mol，98％)2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯，12.0g水杨腈和100mln，n-二甲基甲酰胺，加入15.5g(0.1mol，98％)碳酸钾，加入0.1g三乙烯二胺，升温至80℃搅拌反应3h，然后减压蒸出溶剂n，n-二甲基甲酰胺，再加入甲苯溶解，并水洗分层，有机相浓缩所得固体即为2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯。经测量，2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的收率97％。
实施例3
2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的制备(即式(ii)中，z1为2-氰基苯基，r3，r4为甲基的化合物)
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入19.5g(0.1mol，99％)二甲氨基甲烯基苯并呋喃酮(即式iv中，r3，r4为甲基的化合物)和150ml甲苯，接着加入5.5g(0.1mol，99％)固体甲醇钠，室温下搅拌反应3h，降温至-15℃，然后加入0.1g三乙烯二胺，同时加入4-(2-氰基苯氧基)-6-氯嘧啶搅拌反应5h后升至室温，水洗分层，有机相浓缩所得固体即为2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯。经测量，2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯的收率97％。
实施例4
嘧菌酯的制备
将实施例3中制得的嘧菌酯中间体产物2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-二甲氨基丙烯酸甲酯投入甲醇中，在25℃下滴加18％硫酸水溶液109g(0.2mol)，室温搅拌反应3h，然后减压蒸出甲醇，加入乙酸丁酯萃取，静置分层，分出水层，水洗一次，加入40g，20％氢氧化钠(0.2mol)水溶液，滴加15.2g硫酸二甲酯(0.12mol)，室温搅拌3h，反应结束后静置分出水层，有机相浓缩得到嘧菌酯38.5g。经测量，嘧菌酯的四步反应定量收率为95％。。1hnmrdmso-d6(δ,ppm):3.62(s，3h，-(ch3)3)，3.72(s,3h,),6.42(s,h,)7.22(d,1h,),7.26-7.43(m,5h)7.66(t，1h)，7.73(d，1h)，8.4(s，1h)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。