本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法。
背景技术：
富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国gileadsciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotidereversetranscriptaseinhibitors，ntrtis)。美国fda于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(hiv感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(hbv感染)。富马酸替诺福韦二吡呋酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对hiv合并hbv感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，使其具有水溶性，才能被迅速吸收并在体内降解为替诺福韦，发挥抗病毒作用。
现有技术中大部分合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线与原研路线一致，即首先合成替诺福韦，再与氯甲基碳酸异丙酯在三乙胺的作用下发生取代反应生成替诺福韦二吡呋酯，将替诺福韦二吡呋酯与富马酸成盐，析晶过滤得到富马酸替诺福韦二吡呋酯(api)。但现有技术对中间过程的控制各不相同，主要可分为两种：一种是合成得到替诺福韦二吡呋酯粗品后，直接与富马酸成盐合成api；另一种是将替诺福韦二吡呋酯粗品经析晶过滤，得到纯度较高的替诺福韦二吡呋酯后，再与富马酸成盐。前者替诺福韦二吡呋酯粗品不经处理，纯度较低，经过后续的成盐反应后，所得api的纯度也很低；后者对替诺福韦二吡呋酯粗品进行了析晶提纯，虽然中间体替诺福韦二吡呋酯的纯度提高了，但中间体的收率非常低，仅为40～60％，经成盐后所得api的收率仅为30～43％。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，本发明提供的制备方法显著提高了替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的收率，且所得产品具有较高的纯度。
为实现上述目的，本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶，当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。
优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵。
优选的，所述三烷基胺类缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺。
优选的，所述取代反应的温度为45～55℃，所述取代反应的时间为4～5h。
优选的，所述替诺福韦的质量与乙酸乙酯的体积之比为1g:2～3ml。
优选的，所述析晶的温度为10～15℃。
优选的，所述乙酸乙酯与异丙醚的体积比为1:1～10。
优选的，所述恒温养晶的温度为10～15℃，所述恒温养晶的时间为3～4h。
本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照前述任一种技术方案所述的制备方法制备替诺福韦二吡呋酯；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯与富马酸在异丙醇中进行成盐反应，然后析晶，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
优选的，所述成盐反应的温度为48～52℃。
本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，先将替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶；当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。本发明将取代反应所得替诺福韦二吡呋酯粗品在乙酸乙酯析晶，然后在开始析晶时，加入异丙醚进行恒温养晶，异丙醚的加入能够将混合溶液的极性变小，降低替诺福韦二吡呋酯在溶液中的溶解性，恒温养晶确保了产物从溶液中充分析出，提高替诺福韦二吡呋酯的收率和纯度。实验结果表明本发明所提供的制备方法所得替诺福韦二吡呋酯的纯度可达97.42％，收率可达75.60％。且使用本发明所提供的方法制备的替诺福韦二吡呋酯制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度可达95.12％，总收率可达61.31％，相对于现有技术，有显著提高。
附图说明
图1实施例1取代反应所得反应液的高效液相色谱图；
图2实施例1所得替诺福韦二吡呋酯的高效液相色谱图；
图3实施例1所得富马酸替诺福韦二吡呋酯的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶；当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。
本发明将所述替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品。
在本发明中，所述替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液优选为经除水的替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液。
在本发明中，所述替诺福韦的质量与n-甲基吡咯烷酮的体积之比优选为1g:3～5ml，更优选为1g:4ml。
在本发明中，所述除水优选采用带水剂除水的方式；所述除水优选为将带水剂与待除水的体系混合，进行减压蒸馏。
在本发明中，所述带水剂优选为环己烷。在本发明中，所述环己烷作为带水剂使用，在减压蒸馏过程中将体系中水带出，以达到除水的目的。在本发明中，所述替诺福韦的质量与环己烷的体积之比优选为1g:8～12ml，更优选为1g:10ml。
在本发明中，所述环己烷优选采用减压蒸馏过程中分批加入的方式；具体优选为分三次加入，具体为先将占总量40％的环己烷与替诺福韦、n-甲基吡呋酯混合，升温进行减压蒸馏；当没有液体馏出时，再向体系中加入占总量30％的环己烷，继续减压蒸馏；当再次没有液体馏出时，向体系中加入剩余的环己烷，减压蒸馏至无液体馏出。在本发明中，所述分批加入能够保证除水过程平稳，避免出现体系起泡过于剧烈，造成物料溢出的现象。
在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为40～70℃，更优选为55～65℃所述减压蒸馏的压力优选为-0.08～-0.09mpa(表压)。
在本发明中，所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵，更优选为四丁基溴化铵。
在本发明中，所述三烷基胺类缚酸剂优选为三乙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺，更优选为三乙胺。
在本发明中，所述替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比优选为1:6.5～8，更优选为1:7。
在本发明中，所述替诺福韦与相转移催化剂的摩尔比优选为1:0.8～1.2，更优选为1:1。
在本发明中，所述替诺福韦与三烷基胺类缚酸剂的摩尔比优选为1:3.5～4，更优选为1:3.7。
在本发明中，所述替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂和三烷基胺类缚酸剂的混合顺序优选为先将替诺福韦的n-甲基吡咯烷酮溶液与相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，加热至取代反应所需温度后，将氯甲基碳酸异丙酯滴加至反应体系中。在本发明中，所述氯甲基碳酸异丙酯采用滴加的方式加入体系，避免反应中间产物替诺福韦单酯堆积，进而减少体系杂质。在本发明实施例中，所述氯甲基碳酸异丙酯的质量为1116.0g时，所述滴加的时间优选为1.0～1.5h；当氯甲基碳酸异丙酯的质量发生变化时，本领域技术人员可以根据常规技术手段对滴加速度进行调整。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为45～55℃，所述取代反应的时间优选为4～5h；所述取代反应的时间优选从所述氯甲基碳酸异丙酯滴加结束时计起。
取代反应完成后，本发明优选将取代反应所得混合物经后处理，得到替诺福韦二吡呋酯粗品。
在本发明中，所述后处理优选包括如下步骤：
将所述取代反应所得混合物与乙酸乙酯、水混合，经分层，得到有机相a；将所得水相用乙酸乙酯反萃，然后分层，得到有机相b；
将所述有机相a和有机相b合并后依次经洗涤、干燥、溶剂去除，得到替诺福韦二吡呋酯粗品。
在本发明中，所述水优选为纯化水。
在本发明中，制取有机相a的过程中，所述取代反应所得混合物与乙酸乙酯、水的体积比优选为1:2～2.5:2～2.5。
本发明对所述取代反应所得混合物与乙酸乙酯、水的混合方式没有特殊限定，采用本领域常规的混合方式即可。在本发明实施例中所述混合优选为机械搅拌的方式；所述搅拌的时间优选为10～15min；所述搅拌的转速优选为200～300r/min。
在本发明中，所述反萃的次数优选为3～5次，更优选为3次；每次反萃所用水相与乙酸乙酯的体积比独立的优选为1:0.6～0.9，更优选为1:0.7。
本发明对所述反萃的方式没有特殊限定，采用常规的反萃方式即可。在本发明实施例中，所述反萃优选为混合搅拌的方式；所述混合搅拌的时间优选为10～15min；所述混合搅拌的转速优选为200～300r/min。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为饱和碳酸氢钠水溶液。本发明对所述洗涤的方式没有特殊限定，采用常规的洗涤方式即可。在本发明中，所述洗涤的次数优选为3～5次；所述洗涤的方式优选为将合并所得有机相与饱和碳酸氢钠水溶液混合，搅拌10～15min，然后分层，收集有机相，完成一次洗涤；每次洗涤所用饱和碳酸氢钠水溶液与所述合并所得有机相的体积比优选为1:2.2～2.5。
在本发明中，所述干燥优选为干燥剂干燥；所述干燥剂优选为无水硫酸钠；本领域技术人员可根据需要确定无水硫酸钠的用量。
完成干燥后，本发明优选将干燥所得体系中的干燥剂过滤去除，然后用乙酸乙酯淋洗干燥剂，得到替诺福韦二吡呋酯的乙酸乙酯溶液。
本发明对所述淋洗用乙酸乙酯的用量没有特殊限定，在本发明实施例中，当所述原料替诺福韦为300.0g时，采用1.0l乙酸乙酯对干燥剂进行淋洗。
得到替诺福韦二吡呋酯的乙酸乙酯溶液后，本发明优选将所述替诺福韦二吡呋酯的乙酸乙酯溶液进行溶剂去除，得到替诺福韦二吡呋酯粗品。
在本发明中，所述溶剂去除优选采用减压蒸除的方式；所述减压蒸除的温度优选为35～40℃；所述减压蒸除的压力优选为-0.08mpa～-0.09mpa(表压)；本发明对所述减压蒸除的时间没有特殊限定，能够减压蒸除至没有液体蒸出即可。
得到替诺福韦二吡呋酯粗品后，本发明将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶；当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。
在本发明中，所述替诺福韦的质量与析晶用乙酸乙酯的体积之比优选为1g:2～3ml。
在本发明中，所述析晶的温度优选为10～15℃。
在本发明中，当体系温度降温至10～15℃，无晶体析出时，优选在上述温度范围内持续搅拌，待晶体开始析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中。
在本发明中所述异丙醚加入的速度优选为210～420ml/min。在本发明中，所述替诺福韦二吡呋酯从乙酸乙酯中析出的速度较快，易于固化结块，因此在替诺福韦二吡呋酯开始析出时，快速加入异丙醚，可有效避免结块现象。
在本发明中，所述析晶用乙酸乙酯与异丙醚的体积比优选为1:1～10，更优选为1:3～6。
在本发明中，所述恒温养晶的温度优选为10～15℃；所述恒温养晶的时间优选为3～4h。在本发明中，所述恒温养晶能够保证产物替诺福韦二吡呋酯从体系中充分析出，提高收率。
在本发明中，所述析晶和恒温养晶的过程均维持搅拌状态。本发明对所述搅拌的转速没有特殊限定，采用本领域常规的搅拌转速即可。
完成恒温养晶后，本发明优选将恒温养晶所得混合物过滤，然后将所得固体依次经淋洗、干燥，得到替诺福韦二吡呋酯。
在本发明中，所述淋洗用溶剂优选为异丙醚；本发明对所述淋洗用异丙醚的用量没有特殊限定，可以根据需要调节。在本发明实施例中，所用原料替诺福韦的质量为300.0g时，淋洗所用异丙醚的用量优选为0.8l。
在本发明中，所述干燥优选为分段干燥；所述分段干燥的方式优选为鼓风干燥；所述分段干燥优选包括第一阶段干燥和第二阶段干燥；所述第一阶段干燥的温度优选为38～42℃，更优选为40℃；所述第一阶段干燥的时间优选为10～14h，更优选为12h；所述第二阶段干燥的温度优选为48～52℃，更优选为50℃；所述第二阶段干燥的时间优选为22～26h，更优选为24h。在本发明中，采用分段干燥的方式有利于避免产品出现结块现象。
本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照前述任一种技术方案所述的制备方法制备替诺福韦二吡呋酯；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯与富马酸在异丙醇中进行成盐反应，然后析晶，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在本发明中，所述替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比优选为1:1.1～1.4，更优选为1:1.2。
在本发明中，所述成盐反应优选包括如下步骤：
将所述替诺福韦二吡呋酯和富马酸分别配制为替诺福韦二吡呋酯异丙醇溶液和富马酸异丙醇溶液；
将所述替诺福韦二吡呋酯异丙醇溶液和富马酸异丙醇溶液分别加热至成盐反应所需温度，然后混合，恒温反应。
在本发明中，分别将替诺福韦二吡呋酯和富马酸配制为异丙醇溶液，然后再混合进行成盐反应，有利于降低产物生成半富马酸的风险。
在本发明中，所述替诺福韦二吡呋酯异丙醇溶液的浓度优选为0.16～0.25g/ml，更优选为0.2g/ml。
在本发明中，所述富马酸异丙醇溶液的浓度优选为0.05～0.06g/ml，更优选为0.054g/ml。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为48～52℃，更优选为50℃；所述成盐反应的时间优选为1.5～2.0h。
成盐反应完成后，本发明将成盐反应所得混合物进行析晶，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在本发明中，所述成盐反应所得混合物的析晶温度优选为20～25℃；所述析晶的时间优选为1.5～2.0h。
完成析晶后，本发明优选将所述析晶所得混合体系经过滤后，将所得的固体产物依次经淋洗和干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明对所述析晶所得混合体系的过滤方式没有特殊限定，采用本领域常用的过滤方式即可；在本发明实施例中，所述过滤的方式优选为离心过滤，本发明对所述离心过滤的转速没有特殊限定，采用常规的转速即可。
在本发明中，所述析晶的固体产物淋洗所用溶剂优选为异丙醇。本发明对所述淋洗用异丙醇的用量没有特殊限定，在本发明实施例中，当所述替诺福韦二吡呋酯的用量为250.0g时，所述淋洗用异丙醇的用量为300ml。
在本发明中，所述析晶的固体产物的干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为35～45℃，更优选为40℃；所述真空干燥的压力优选为≤-0.09mpa；本发明对所述真空干燥的时间没有特殊限定，能够得到恒重的产品即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将300.0g替诺福韦、1.2ln-甲基吡咯烷酮和1.2l环己烷混合，升温至60℃搅拌均匀；在温度为60～70℃，表压为-0.08～-0.09mpa的压力，进行减压蒸馏；减压蒸馏至无液体馏出时，补加0.9l环己烷，继续进行减压蒸馏；再次减压蒸馏至无液体馏出时，再次补加0.9l环己烷，继续减压蒸馏至无液体馏出，得到无水替诺福韦溶液；
(2)将所述无水替诺福韦溶液与337.0g四丁基溴化铵、391.0g三乙胺混合均匀，升温至50℃，恒温滴加1116.0g氯甲基碳酸异丙酯，滴加时间为1-1.5h；滴加完成后，恒温搅拌反应3.5h；采用高效液相色谱检测反应所得混合物的组成，结果如图1所示，反应所得混合物中替诺福韦二吡呋酯的峰面积占80％，单吡呋酯的峰面积小于15％，替诺福韦的峰面积小于1％；
(3)将反应所得混合物降温至15℃后，与2.5l乙酸乙酯和2.5l纯化水混合，搅拌10～15min，分层，保留有机相；用乙酸乙酯对水相反萃3次，所述反萃具体为将2.0l乙酸乙酯与水相混合，搅拌10～15min，分层，获得有机相和水相，然后继续进行下一次反萃；将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相3次，所述洗涤具体为将合并后的有机相与4.0l饱和碳酸氢钠混合，搅拌10～15min后，分层，保留有机相，进行下一次洗涤；完成洗涤后，向洗涤所得有机相中加入500.0g无水硫酸钠进行干燥，然后过滤除去干燥剂，并使用1.0l乙酸乙酯淋洗干燥剂；将所得母液在35～40℃减压蒸除溶剂，得到红棕色油状的替诺福韦二吡呋酯粗品；
(4)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品与0.7l乙酸乙酯混合，得到红色澄清液体；将所述红色澄清液体降温至10℃，搅拌1.0h后，开始析出白色固体；向体系中快速滴加2.1l异丙醚，所述滴加的时间为5min；滴加完成后，保温搅拌3h，然后离心过滤，并用0.8l异丙醚淋洗离心过滤所得固体；将淋洗后的固体在40℃鼓风干燥12h，然后升温至50℃鼓风干燥24h，得到410.0g类白色固体粉末，即替诺福韦二吡呋酯；经计算替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为75.6％，经hplc检测(结果如图2所示)所得替诺福韦二吡呋酯的纯度为97.42％；
(5)将68.0g富马酸与1.25l异丙醇搅拌混合，升温至50℃，得到富马酸溶液；将250g步骤(4)所得替诺福韦二吡呋酯与1.25l异丙醇混合，得到替诺福韦二吡呋酯溶液；对所述富马酸溶液和替诺福韦二吡呋酯溶液的配制顺序没有特殊要求；将所述替诺福韦二吡呋酯加入至富马酸溶液中，恒温50℃搅拌1.5h，然后降温至20℃，保温搅拌2.0h；将反应所得混合物离心过滤，将所得固体用300ml异丙醇淋洗，然后在压力为-0.09mpa，温度为40℃的条件，真空干燥至恒重，得到248g白色固体，即富马酸替诺福韦二吡呋酯；经计算，此步反应的富马酸替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为81.1％，经hplc检测(结果如图3所示)所得富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度为95.12％(扣除富马酸峰面积)。
实施例2
(1)将300.0g替诺福韦、1.2ln-甲基吡咯烷酮和1.2l环己烷混合，升温至60℃搅拌均匀；在温度为60～70℃，表压为-0.08～-0.09mpa的压力，进行减压蒸馏；减压蒸馏至无液体馏出时，补加0.9l环己烷，继续进行减压蒸馏；再次减压蒸馏至无液体馏出时，再次补加0.9l环己烷，继续减压蒸馏至无液体馏出，得到无水替诺福韦溶液；
(2)将所述无水替诺福韦溶液与337.0g四丁基溴化铵、391.0g三乙胺胺混合均匀，升温至50℃，恒温滴加1116.0g氯甲基碳酸异丙酯，滴加时间为1.0-1.5h；滴加完成后，恒温搅拌反应3.5h；采用高效液相色谱检测反应所得混合物的组成，反应所得混合物中替诺福韦二吡呋酯的峰面积占80％左右，单吡呋酯的峰面积小于15％，替诺福韦的峰面积小于1％；
(3)将反应所得混合物降温至15℃后，与2.5l乙酸乙酯和2.5l纯化水混合，搅拌10～15min，分层，保留有机相；用乙酸乙酯对水相反萃3次，所述反萃具体为将2.0l乙酸乙酯与水相混合，搅拌10～15min，分层，获得有机相和水相，然后继续进行下一次反萃；将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相3次，所述洗涤具体为将合并后的有机相与4.0l饱和碳酸氢钠混合，搅拌10～15min后，分层，保留有机相，进行下一次洗涤；完成洗涤后，向洗涤所得有机相中加入500.0g无水硫酸钠进行干燥，然后过滤除去干燥剂，并使用1.0l乙酸乙酯淋洗干燥剂；将所得母液在35～40℃减压蒸除溶剂，得到红棕色油状的替诺福韦二吡呋酯粗品；
(4)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品与0.6l乙酸乙酯混合，得到红色澄清液体；将所述红色澄清液体降温至10℃，搅拌1.0h后，开始析出白色固体；向体系中快速滴加6.0l异丙醚，所述滴加的时间为5min；滴加完成后，保温搅拌3h，然后离心过滤，并用0.8l异丙醚淋洗离心过滤所得固体；将淋洗后的固体在40℃鼓风干燥12h，然后升温至50℃鼓风干燥24h，得到420.0g类白色固体粉末，即替诺福韦二吡呋酯；经计算替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为77.5％，经hplc检测所得替诺福韦二吡呋酯的纯度为96.85％；
(5)将68.0g富马酸与1.25l异丙醇搅拌混合，升温至50℃，得到富马酸溶液；将250g步骤(4)所得替诺福韦二吡呋酯与1.25l异丙醇混合，得到替诺福韦二吡呋酯溶液；对所述富马酸溶液和替诺福韦二吡呋酯溶液的配制顺序没有特殊要求；将所述替诺福韦二吡呋酯加入至富马酸溶液中，恒温50℃搅拌1.5h，然后降温至20℃，保温搅拌2.0h；将反应所得混合物离心过滤，将所得固体用300ml异丙醇淋洗，然后在压力为-0.09mpa，温度为40℃的条件，真空干燥至恒重，得到243g白色固体，即富马酸替诺福韦二吡呋酯；经计算，此步反应的富马酸替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为79.4％，经hplc检测所得富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度为95.16％(扣除富马酸峰面积)。
实施例3
(1)将300.0g替诺福韦、1.2ln-甲基吡咯烷酮和1.2l环己烷混合，升温至60℃搅拌均匀；在温度为60～70℃，表压为-0.08～-0.09mpa的压力，进行减压蒸馏；减压蒸馏至无液体馏出时，补加0.9l环己烷，继续进行减压蒸馏；再次减压蒸馏至无液体馏出时，再次补加0.9l环己烷，继续减压蒸馏至无液体馏出，得到无水替诺福韦溶液；
(2)将所述无水替诺福韦溶液与337.0g四丁基溴化铵、391.0g三乙胺胺混合均匀，升温至50℃，恒温滴加1116.0g氯甲基碳酸异丙酯，滴加时间为1.0-1.5h；滴加完成后，恒温搅拌反应3.5h；采用高效液相色谱检测反应所得混合物的组成，反应所得混合物中替诺福韦二吡呋酯的峰面积占80％左右，单吡呋酯的峰面积小于15％，替诺福韦的峰面积小于1％；
(3)将反应所得混合物降温至15℃后，与2.5l乙酸乙酯和2.5l纯化水混合，搅拌10～15min，分层，保留有机相；用乙酸乙酯对水相反萃3次，所述反萃具体为将2.0l乙酸乙酯与水相混合，搅拌10～15min，分层，获得有机相和水相，然后继续进行下一次反萃；将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相3次，所述洗涤具体为将合并后的有机相与4.0l饱和碳酸氢钠混合，搅拌10～15min后，分层，保留有机相，进行下一次洗涤；完成洗涤后，向洗涤所得有机相中加入500.0g无水硫酸钠进行干燥，然后过滤除去干燥剂，并使用1.0l乙酸乙酯淋洗干燥剂；将所得母液在35～40℃减压蒸除溶剂，得到红棕色油状的替诺福韦二吡呋酯粗品；
(4)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品与0.6l乙酸乙酯混合，得到红色澄清液体；将所述红色澄清液体降温至10℃，搅拌1.0h后，开始析出白色固体；向体系中快速滴加1.8l异丙醚，所述滴加的时间为5min；滴加完成后，保温搅拌3h，然后离心过滤，并用0.8l异丙醚淋洗离心过滤所得固体；将淋洗后的固体在40℃鼓风干燥12h，然后升温至50℃鼓风干燥24h，得到415.0g类白色固体粉末，即替诺福韦二吡呋酯；经计算替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为76.6％，经hplc检测所得替诺福韦二吡呋酯的纯度为97.09％；
(5)将68.0g富马酸与1.25l异丙醇搅拌混合，升温至50℃，得到富马酸溶液；将250g步骤(4)所得替诺福韦二吡呋酯与1.25l异丙醇混合，得到替诺福韦二吡呋酯溶液；对所述富马酸溶液和替诺福韦二吡呋酯溶液的配制顺序没有特殊要求；将所述替诺福韦二吡呋酯加入至富马酸溶液中，恒温50℃搅拌1.5h，然后降温至20℃，保温搅拌2.0h；将反应所得混合物离心过滤，将所得固体用300ml异丙醇淋洗，然后在压力为-0.09mpa，温度为40℃的条件，真空干燥至恒重，得到243g白色固体，即富马酸替诺福韦二吡呋酯；经计算，此步反应的富马酸替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为79.4％，经hplc检测所得富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度为95.16％(扣除富马酸峰面积)。
实施例4
(1)将300.0g替诺福韦、1.2ln-甲基吡咯烷酮和1.2l环己烷混合，升温至60℃搅拌均匀；在温度为60～70℃，表压为-0.08～-0.09mpa的压力，进行减压蒸馏；减压蒸馏至无液体馏出时，补加0.9l环己烷，继续进行减压蒸馏；再次减压蒸馏至无液体馏出时，再次补加0.9l环己烷，继续减压蒸馏至无液体馏出，得到无水替诺福韦溶液；
(2)将所述无水替诺福韦溶液与337.0g四丁基溴化铵、391.0g三乙胺胺混合均匀，升温至50℃，恒温滴加1116.0g氯甲基碳酸异丙酯，滴加时间为1.0-1.5h；滴加完成后，恒温搅拌反应3.5h；采用高效液相色谱检测反应所得混合物的组成，反应所得混合物中替诺福韦二吡呋酯的峰面积占80％左右，单吡呋酯的峰面积小于15％，替诺福韦的峰面积小于1％；
(3)将反应所得混合物降温至15℃后，与2.5l乙酸乙酯和2.5l纯化水混合，搅拌10～15min，分层，保留有机相；用乙酸乙酯对水相反萃3次，所述反萃具体为将2.0l乙酸乙酯与水相混合，搅拌10～15min，分层，获得有机相和水相，然后继续进行下一次反萃；将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相3次，所述洗涤具体为将合并后的有机相与4.0l饱和碳酸氢钠混合，搅拌10～15min后，分层，保留有机相，进行下一次洗涤；完成洗涤后，向洗涤所得有机相中加入500.0g无水硫酸钠进行干燥，然后过滤除去干燥剂，并使用1.0l乙酸乙酯淋洗干燥剂；将所得母液在35～40℃减压蒸除溶剂，得到红棕色油状的替诺福韦二吡呋酯粗品；
(4)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品与0.9l乙酸乙酯混合，得到红色澄清液体；将所述红色澄清液体降温至10℃，搅拌1.0h后，开始析出白色固体；向体系中快速滴加2.7l异丙醚，所述滴加的时间为5min；滴加完成后，保温搅拌3h，然后离心过滤，并用0.8l异丙醚淋洗离心过滤所得固体；将淋洗后的固体在40℃鼓风干燥12h，然后升温至50℃鼓风干燥24h，得到405.0g类白色固体粉末，即替诺福韦二吡呋酯；经计算替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为74.8％，经hplc检测所得替诺福韦二吡呋酯的纯度为97.51％；
(5)将68.0g富马酸与1.25l异丙醇搅拌混合，升温至50℃，得到富马酸溶液；将250g步骤(4)所得替诺福韦二吡呋酯与1.25l异丙醇混合，得到替诺福韦二吡呋酯溶液；对所述富马酸溶液和替诺福韦二吡呋酯溶液的配制顺序没有特殊要求；将所述替诺福韦二吡呋酯加入至富马酸溶液中，恒温50℃搅拌1.5h，然后降温至20℃，保温搅拌2.0h；将反应所得混合物离心过滤，将所得固体用300ml异丙醇淋洗，然后在压力为-0.09mpa，温度为40℃的条件，真空干燥至恒重，得到246g白色固体，即富马酸替诺福韦二吡呋酯；经计算，此步反应的富马酸替诺福韦二吡呋酯的摩尔收率为80.4％，经hplc检测所得富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度为95.12％(扣除富马酸峰面积)。
对比例1
按照中国专利cn104725423a实施例7记载的技术方案制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，并对替诺福韦二吡呋酯及其盐的产率进行测试，结果见表1。
对比例2
按照中国专利cn101870713a实施例7记载的技术方案制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，并对替诺福韦二吡呋酯及其盐的产率进行测试，结果见表1。
对比例3
按照中国专利cn101870713a实施例8记载的技术方案制备富马酸替诺福韦二吡呋酯，并对替诺福韦二吡呋酯及其盐的产率进行测试，结果见表1。
由表1可知，本发明所得到的替诺福韦二吡呋酯纯度达到97.42％，收率达到75.6％，产物纯度明显高于对比例1，与对比例2～3所得产物纯度基本相当，主要杂质为替诺福韦二吡呋酯主峰后杂质，该类杂质在成盐时均可有效除去，成盐后该类杂质未检出，对合成api无影响；另外单吡呋酯杂质限度较高(usp标准为nmt1.0％)，亦无影响；合成替诺福韦二吡呋酯单步收率较对比文件1～3明显提高了20％～25％，总收率提高了20％～30％；并且本发明所提供的制备方法所用试剂均为价廉易得的试剂，大大降低生产成本，且无苛刻操作条件，适合放大生产。
表1实施例1以及对比例1～3所得替诺福韦二吡呋酯及其盐的检测结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。