本发明涉及药物化学领域，具体涉及苯并塞嗪类衍生物，该化合物具有较强的镇痛和抗炎作用。
背景技术：
许多苯并塞嗪类似物是已知的，广泛存在于各种天然产物及临床药物中，具有广泛的药理学活性。例如美洛昔康，化学名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并塞嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，具有如下结构：
它具有选择性抑制II环氧合酶(COX-2)作用，主要用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于解热镇痛。
已知前药通常是由于其具有全身效应且具有经胃肠道吸收并迅速转变成母体药物以确保母体药物到达所有组织的能力而被选用。本申请提供苯并塞嗪类似物的前药，即苯并塞嗪磷酸酯类化合物。
技术实现要素：
本发明提供了通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
R1选自氢、氨基、卤代烷基、羟基、硝基、烷基、环烷基和杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基的取代基所取代；
R2和R3各自独立选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4和R5各自独立选自氢、碱金属、碱土金属、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、-OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7的取代基所取代；
R6、R7各自独立的为氢、卤素、氨基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代、氰基、羟基、硝基的取代基所取代；
m＝0、1、2、3或4；
n＝1、2、3、4、5或6；
当通式I中存在多个R2或R4官能团，R2或R4可以相同或不同。
在一些实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m如通式I中所述。
在一些实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m如通式I中所述。
在一些实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、R4、n、m如通式I中所述。
在一些实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、R4、m如通式I中所述。
在本发明的一个实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R4、R5分别为氢、碱金属、碱土金属、苄基或
在本发明的另一个实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐，具有如下结构：
其中，R4相同或不同，为氢、碱金属、碱土金属、苄基或
本发明的典型化合物包括，但不限于：
其中，R4为
本发明还提供一种制备如上所述通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：式X化合物与三氯氧磷反应，再进行相应醇解/或水解反应的步骤，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n如通式I中所述。
进一步，所述醇解反应所用试剂选自R4OH、R5OH中至少一种。
在实施方案中，通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：式X化合物与三氯氧磷反应，再进行水解、醇解反应的步骤，所述醇解反应所用试剂为R4OH，
其中，R1、R2、R3、R4、m、n如通式I中所述。
本发明所述制备方法中水解或醇解反应物顺序没有限制。
本发明所述制备方法中水解反应所用试剂选自水、碱性溶剂，所述碱性溶剂为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸化物等。
本发明还提供一种制备如上所述通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：式X化合物与式XI化合物反应的步骤，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n如通式I中所述。
本发明还提供一种制备如上所述通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：式X化合物与式XI-1化合物反应，再进行水解/或醇解反应的步骤，所述醇解反应所用试剂为R4OH，
其中，R1、R2、R3、R5、m、n如前所述，LG为离去基团，所述离去基团为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于对甲苯磺酸(OTs)、甲磺酸(OMs)、甲氧基、芳基等。
本发明还提供式VII化合物，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、m如通式I中所述。
本发明还提供式VII化合物，具有如下结构：
其中，R1、R2、R3、R5、n、m如通式I中所述。
本发明还提供利用式VII或式VII-1化合物制备式I的方法，该方法包括：式VII或VII-1进行水水解/或醇解反应的步骤。
进一步地，本发明所述式X化合物可以参考《中南药学》2006年4月第4卷第2期所述反应条件进行制备，并该文献内容引入说明书中，反应式大体如下：
其中，R1、R2、R3、m如通式I中所述。
进一步，本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如通式I所示的化合物或其混合物形式，或其可药用的盐和可药用的载体、稀释剂或赋形剂，该药物组合物具有在治疗类风湿性关节炎、骨关节炎或缓解疼痛中的用途。
本发明所述的药物组合物可制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等药用辅料。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可以根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明还提供通式I所示的化合物，该类化合物或其可药用盐或含有有效药物剂量的药物组合物在制备在治疗类风湿性关节炎、骨关节炎或缓解疼痛(镇痛)药物中的用途
本发明还提供通式I所示的化合物，该类化合物或其可药用盐或含有有效药物剂量的药物组合物在制备选择性抑制II环氧合酶(COX-2)药物中的用途。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)q(其中q是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，又称为苯并杂环基，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，又可称为苯并杂芳基，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“氧代基”指＝O。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics或Aldrich Chemical Company等公司或参考文献CN102775401A中方法获取。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；ESI-MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)，LCMS采用高效液相色谱(生产商：Agilent，型号：1200)进行梯度洗脱，以正离子模式扫描，质量扫描范围为100～1500。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
在-40℃冷浴下，将化合物X-1(8.43g)和吡啶(3.83g)的二氯甲烷(30mL)悬浮液慢慢加入到吡啶(6.78g)和三氯氧磷(4.44g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，反应3小时后，用15％氢氧化钠水溶液(135mL)淬灭反应，将有机相和水相进行分液，弃去有机相，水相再用二氯甲烷洗涤(80mL×3)，水相冷却至0-5℃静置后过滤得产品4.24g，收率40％，纯度96％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01–7.99(m,2H),7.97–7.88(m,6H),7.32(d,J＝1.6Hz,2H),2.95(s,6H),2.42ppm(d,J＝1.6Hz,6H)；
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ160.9(d,J＝3.4Hz),155.2(d,J＝2.4Hz),147.8,147.7,136.2,134.1,133.2,133.0,127.3(d,J＝3.6Hz),126.1,123.0,118.3(d,J＝3.6Hz),118.26,36.9,11.4ppm；
31PNMR(162MHz,DMSO-d6):δ–14.26ppm；ESI-MS(m/z):826.62(M-18),413.79,430.76。
实施例2
在-40℃冷浴下，将化合物X-1(8.43g)和吡啶(3.83g)的二氯甲烷(30mL)悬浮液慢慢加入到吡啶(6.78g)和三氯氧磷(4.44g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，反应3小时后，用苄醇(6g)淬灭反应，再加入水溶液100ml，将有机相和水相进行分液，弃去水相，有机相再用水洗涤(80mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，所得残余物过柱纯化得到产品4.84g，收率33％，纯度96％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.8(s,1H),7.94-7.81(m,4H),7.32-7.26(m,7H),7.17-7.15(m,4H),5.06-5.01(m,2H),4.97-4.92(m,2H),3.05(s,3H),2.37(s,3H),
31PNMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.35；LCMS(ESI)(m/z):[M+H]+611.85,[M+Na]+＝633.73。
实施例3
向甲醇(600ml)中，加入THF(200ml)，碳酸钠(17.38g)，XII(50g)，钯碳(10g)，氢化反应20h后，经过滤，浓缩得产品40.87g，收率92％，纯度93％。
LCMS(ESI):[M+H]+＝521.80。
将化合物XIII(21.33g)溶于乙腈(600ml)中，降温至0℃，慢慢滴加TMSBr(30g)。0℃反应2小时后，将反应液浓缩，加入乙腈(500ml)溶解,再次浓缩干后，加入乙腈(600ml),慢慢加入水(100ml)，再次浓缩干。然后加入二氯甲烷(600ml)及正庚烷(600ml)打浆，过滤后得到12g产品，收率71％，纯度90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93-7.91(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.78-7.74(m,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),2.96(s,3H),2.38(d,J＝1.2Hz,3H)；LCMS(ESI)(m/z):[M+H]+＝431.75。