本发明属于药物化学
技术领域：
：，具体涉及1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体、及其药物组合物和在药物中的应用。发明背景脑卒中是严重危害人类生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。世界卫生组织调查结果显示：中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍，且近几年我国脑血管疾病的发生率在明显上升，每年的增长速率为9％，预计到2030年我国每年将有400万人死于脑卒中。因此，脑卒中已成为影响国人健康的重要疾病，开展脑卒中的防御和治疗刻不容缓。缺血性脑卒中有多种治疗方式，其中药物治疗是脑卒中治疗采取的主要方式之一。目前，对于缺血损伤病理干预的研究热点主要集中在改善脑血循环和神经保护两个方面。其中，改善脑血循环的主要措施是抗血栓治疗，抗血栓药按其作用机制不同，可分为溶栓药、抗血小板聚集药和抗凝血药。但临床实验表明，现有各类抗血栓药物在临床应用中均存在一定缺陷和副作用。譬如：抗凝药虽然可以限制静动脉血栓的栓塞和发展，但对由血小板主导的动脉血栓形成预防效果较差；溶栓类药物的纯化技术要求高，产品有可能具有抗原性，可诱发过敏反应，有些产品还能干扰凝血机能，有导致出血的危险；抗血小板聚集类药物活性高、副作用相对较少，但也存在延迟性出血的危险。且目前对于神经保护类药物的研究报道较少，但仍有极个别药物的神经保护疗效得到随机试验证实。因此，设计开发具有神经保护和溶栓双重作用机制的治疗脑卒中药物具有重要意义。川芎嗪(tmp)，是中药川芎的主要有效成分之一，具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗自由基等多种药理作用。由于川芎嗪脂溶性较差、生物利用度低，导致其代谢快、半衰期短，药物代谢稳定性差，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。依达拉奉(edaravone)是一种抗氧化剂和自由基清除剂，属于一种亲脂性的小分子，在人体内能够形成较高的血脑屏障通过率，可通过保护患者神经元达到预防或治疗脑卒中的作用，但依达拉奉水溶性差且在水溶液中易于氧化，为了增加其水溶性和稳定性，在制剂中往往需要加入碱性物质和抗氧化物质，这些物质的加入有可能给患者造成不必要的副作用。因此，本发明设计并合成了一系列1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体，使所合成的化合物不仅从理化性质上弥补了川芎嗪和依达拉奉的不足之处，而且兼具川芎嗪抗血小板凝集和依达拉奉神经保护双重作用。本发明生物试验研究表明：1)本发明化合物对由二磷酸腺苷(adp)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用，优于母体化合物川芎嗪，且化合物4、6和25优于临床常用抗血小板凝集药物阿司匹林；2)本发明化合物对cocl2诱导损伤的pc12神经细胞保护作用优于先导化合物川芎嗪，其中化合物4、5、20和25的保护作用最强，优于临床常用抗氧化损伤药物依达拉奉。技术实现要素：为了弥补川芎嗪和依达拉奉生物利用度低和药物代谢稳定性差的缺陷，本发明提供了一类兼具抗血小板凝集作用和保护神经细胞双重作用机制的1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体、及其盐、其药物组合物在制备预防或治疗由于血栓和自由基过量引起的心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的药物中的用途。为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物，包括具有通式(i)所示化合物，或如式(i)所示结构的立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：其中，r为氢原子、烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、芳基和杂芳基各自独立地可任选地被一个或多个选自h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氧代(＝o)、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4二烷氨基、c1-4羟烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷硫基、c1-4羟基烷氧基、或c1-4烷氧基c1-4烷基的取代基所取代；r1为h、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。在一些实施方案，本发明式(i)所示化合物具有式(ia)所示的互变异构体结构，或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：在一些实施方案，其中，r为氢原子、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-7杂环基、c3-7杂环基c1-6烷基、c1-6烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、c6-10芳基、或c1-9杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-7杂环基、c3-7杂环基c1-6烷基、c1-6烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、c6-10芳基、和c1-9杂芳基各自独立地可任选地被一个或多个选自h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氧代(＝o)、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4二烷氨基、c1-4羟烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷硫基、c1-4羟基烷氧基、或c1-4烷氧基c1-4烷基的取代基所取代；r1为h、c1-4烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-4烷基、c1-9杂芳基、或c1-9杂芳基c1-4烷基。在另一些实施方案，其中，r为氢原子、c1-6烷基、c5-6环烷基、1,2-二硫戊烷基丁基、c1-6烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、c6-10芳基、或c1-9杂芳基，其中所述c1-6烷基、c5-6环烷基、1,2-二硫戊烷基丁基、c1-6烷氧基、r1c(＝o)o-、氨基、c6-10芳基、和c1-9杂芳基各自独立地可任选地被一个或多个选自h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氧代(＝o)、氰基、甲基、乙基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、c1-4烷氨基、c1-4二烷氨基、c1-4羟烷基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、c1-4羟基烷氧基、或c1-4烷氧基c1-4烷基的取代基所取代。在另一些实施方案，其中，r为以下子结构式：-ch3，-ch2ch3，在一些实施方案，其中，本发明所述化合物包含以下其中之一的结构：(1)3-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(2)3-乙基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(3)3-叔戊基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(4)3-丁基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(5)3-戊基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(6)3-环己基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(7)3-环丙基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(8)3-苯基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(9)3-(4-甲基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(10)3-(4-乙基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(11)3-(4-甲氧基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(12)3-(2-乙氧基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇；(13)3-(4-氟苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(14)3-(4-氯苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(15)3-(4-硝基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(16)3-(2,4-二氯苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(17)3-(3,5-二硝基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(18)3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(19)3-(4-(三氟甲硫基)苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(20)3-(呋喃-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(21)3-(噻吩-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(22)3-(萘-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(23)3-(吡啶-4-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(24)1,3-二(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；(25)3-(4-(1,2-二硫杂环戊-3-基)丁基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇；或其立体异构体、几何异构体、消旋体、溶剂化物、或药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案，其中，式(i)或式(ia)所示化合物可与酸形成药学上可接受的酸加成盐，所述酸加成盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐或二葡萄糖酸盐。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物、其互变异构体、或药学上可接受的酸加成盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于在预防和/或治疗和/或辅助治疗由于血栓和自由基过量引起的脑卒中、心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的药品中的用途。本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。本发明活性研究表明：1)本发明化合物、尤其是化合物1、2、4、6、9、11、12和25对由二磷酸腺苷(adp)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用，优于母体化合物川芎嗪，且化合物4、6和25优于临床常用抗血小板凝集药物阿司匹林；2)本发明化合物对cocl2诱导损伤的pc12神经细胞保护作用优于先导化合物川芎嗪，其中化合物4、5、20和25的保护作用最强，优于临床常用抗氧化损伤药物依达拉奉。另外，本发明提供了式(i)或(ia)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。除非其它方面表明，本发明所描述的本发明的1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。除非其它方面表明，本发明1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。附图说明图1为本发明化合物1-25体外抗血小板聚集半数有效抑制浓度(ic50)。图2为本发明化合物1-25对cocl2诱导损伤的pc12神经细胞保护作用半最大效应浓度(ec50)。定义和一般术语现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子，而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氧代(＝o)、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4二烷氨基、c1-4羟烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷硫基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基等等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-4烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，c3烷基，和c4烷基。在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施方案中，烷基基团含1-2个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr，i-propyl，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，n-butyl，-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu，i-butyl，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，s-butyl，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，t-butyl，-c(ch3)3)，正戊基(n-pentyl，-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基等。所述卤代烷基、卤代烯基或卤代烷氧基基团可分别任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“卤代烷硫基”表示烷硫基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基等。所述卤代烷硫基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(meo，-och3)，乙氧基(eto，-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro，n-丙氧基，-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro，i-丙氧基，-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo，n-丁氧基，-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo，i-丁氧基，-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo，s-丁氧基，-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo，t-丁氧基，-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“烷氨基”或“烷氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个c1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n-甲氨基，n-乙氨基，n,n-二甲氨基，n,n-二乙氨基等等。所述烷氨基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氧代(＝o)、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氨基、c1-4二烷氨基、c1-4羟烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷硫基、c1-4羟基烷氧基、c1-4烷氧基c1-4烷基等等。术语“杂环”，“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所替代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点(可以是碳原子或氮原子)连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-7个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，另外一些实施例是，3-8个原子组成的单环(2-7个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的的双环(4-9个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团)。杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2-二硫戊烷基丁基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝o)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。所述杂环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到c1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到c1-4的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。术语“卤素”是指氟(f)，氯(cl)，溴(br)或碘(i)。术语“h”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到c1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基烷基基团是指含c1-4的烷基的“苯烷撑”；另外一些实施例是，芳基烷基基团是指芳基基团连接到c1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基烷基基团是指芳基基团连接到c1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子。在另一些实施方案中，5-6个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子。杂芳基基团的单环实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,2,4-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。所述杂芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基烷基基团是指“较低级的杂芳基烷基”基团，即杂芳基基团连接到c1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到c1-4的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到c1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到c1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。术语“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即，造成临床症状的消退。如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员的已知的(如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.mackprintingcompany,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。本发明的化合物的组合物制剂本发明的药物组合物包括式(i)或(ia)所示结构化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1～25的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。本本发明所述组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。本发明化合物1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的本发明化合物，更优选为10至500mg，而对于肠胃外给药，优选为20至500mg的本发明化合物，更优选约30至200mg。然而，应当明了，实际给予的本发明化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。本发明化合物和药物组合物的用途本发明的化合物将应用于，但不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗患者由于血栓和自由基过量引起的脑卒中、心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症。本发明还提供了一种上述1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物或上述药物组合物体外治疗或预防由于血栓和自由基过量引起的脑卒中、心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的应用。本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。一般合成过程为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)或(ia)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如alfaaesarchemicalcompany，百灵威科技有限公司，阿拉丁试剂有限公司，北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广州化学试剂厂，天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13或dmso-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，四重峰)，dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。下面所描述的实施例中低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1311b四元泵和g1316btcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329b自动采样器和g1315cdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。下面描述的实施例便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：dcm为ch2cl2，即二氯甲烷；chcl3为氯仿，即三氯甲烷；cdc13为氘代氯仿；pe为石油醚；etoac与ea均为乙酸乙酯；meoh与ch3oh均为甲醇；etoh与ch3ch2oh均为乙醇；hcl为盐酸；acoh与醋酸均为乙酸；nh4oh与nh3·h2o均为氨水；et3n与tea均为三乙胺；k2co3为碳酸钾；ki为碘化钾；nbs为溴代琥珀酰亚胺；nahso3为亚硫酸氢钠；dipea为n,n-二异丙基乙胺；thf为四氢呋喃；pd(dppf)cl2·ch2cl2为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；dmf为n,n-二甲基甲酰胺；socl2为二氯亚砜；pocl3为三氯氧磷；dmso为二甲亚砜；dmso-d6为六氘代二甲亚砜；dme为乙二醇二甲醚。本发明所提供的化合物可通过多种方式制备，本领域技术人员可在本发明所提供的结构式的启发下寻找适当的方式进行制备。为了便于理解，在本发明中提供了关于本发明所述通式(i)或(ia)的制备方法。一种制备具有通式(i)或(ia)所示1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物的方法，包括以下步骤：首先以丙二酸二乙酯为起始原料经过亲核取代和脱羧反应生成重要中间体乙酰乙酸乙酯衍生物，再以2,3,5-三甲基吡嗪为原料经双氧水氧化，氯代生成2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪，再与水合肼反应、乙酰乙酸乙酯衍生物关环制得1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物(1-25)。上述方法的反应式如下：在上述制备步骤中r具有本发明所述定义。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例结构如表1所示：化合物乙酰乙酸乙酯衍生物的合成丙二酸单乙酯钾盐的合成：称取丙二酸二乙酯(20.00g，0.12mol)置250ml反应瓶中，加入无水乙醇30ml溶解后，室温搅拌下滴加koh(7.01g，0.12mol)乙醇溶液30ml，滴毕，继续搅拌1h，抽滤，母液浓缩后再一次析出固体，合并固体，用乙酸乙酯50ml搅拌1.5h，抽滤，固体蒸干，得15.7g。放置备用。乙酰乙酸乙酯衍生物的合成：在50ml圆底烧瓶中加入原料单乙酸钾盐(1.0g，5.9mmol)、mgcl2(0.67g，7.0mmol)和20ml乙腈，再滴加三乙胺(0.56g，5.5mmol)，10℃搅拌2.5h，冷却至0℃，缓慢滴加取代酰氯(2.8mmol)，反应过夜，tlc检测反应完全后，将反应液蒸干，加入10ml甲苯，并在冰浴下加入1mhcl(12ml)调节ph＝3，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得各中间体化合物。4,4-二甲基-3-氧代己酸乙酯：油状液体，产率为70.6％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:0.70(t,3h,j＝7.2hz),1.03(s,6h),1.14(t,3h,j＝7.2hz),1.47(q,2h,j＝7.2hz),3.63(s,2h),4.03(q,2h,j＝7.2hz)；hrms(esi)计算值c10h19o3[m+h]+:187.1256，实测值：187.1257。3-氧代辛酸乙酯：油状液体，产率为68.4％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:0.83(t,3h,j＝7.2hz),1.23-1.28(m,9h),2.28(s,2h),2.57(t,2h,j＝7.2hz),4.18(q,2h,j＝7.2hz)；hrms(esi)计算值c10h19o3[m+h]+:187.1260，实测值：187.1262。3-环己基-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为78.9％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.15-1.23(m,8h),1.58-1.82(m,5h),2.43-2.47(m,1h),3.62(s,2h),4.05(q,2h,j＝7.2hz)；hrms(esi)计算值c11h19o3[m+h]+:198.1256，实测值：198.1257。3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为80.1％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:0.87-0.94(m,4h),1.15(t,3h,j＝7.0hz),2.04-2.09(m,1h),3.66(s,2h),4.05(q,2h,j＝7.0hz)；hrms(esi)计算值c8h13o3[m+h]+:157.0786，实测值：157.0788。3-苯基-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为79.8％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝5.6hz),4.08(q,2h,j＝5.6hz),4.18(s,2h),7.52(t,2h,j＝7.5hz),7.65(t,1h,j＝6.0hz),7.93(d,2h,j＝6.4hz)；hrms(esi)计算值c11h13o3[m+h]+:194.0786，实测值：194.0787。3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为84.1％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.13(t,3h,j＝7.2hz),2.36(s,3h),4.06(q,2h,j＝7.2hz),4.18(s,2h),7.32(d,2h,j＝8.0hz),7.82(d,2h,j＝8.0hz)；hrms(esi)计算值c12h15o3[m+h]+:207.0943，实测值：207.0945。3-(4-乙基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为81.2％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.13-1.19(m,6h),2.63(q,2h,j＝7.6hz),4.06(q,2h,j＝7.2hz),4.12(s,2h),7.35(d,2h,j＝8.4hz),7.84(d,2h,j＝8.4hz)；hrms(esi)计算值c13h17o3[m+h]+:221.1099，实测值：221.1097。3-(2-乙氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为80.6％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.15(t,3h，j＝7.2hz),1.33(t,3h，j＝6.8hz),3.95(s,2h),4.03-4.15(m,4h),6.99(t,1h，j＝7.6hz),7.13(d,1h,j＝8.4hz),7.52-7.57(m,1h),7.66-7.68(m,1h)；hrms(esi)计算值c13h17o4[m+h]+:237.1049，实测值：237.1052。3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为82.6％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.2hz),4.07(q,2h,j＝7.2hz),4.18(s,2h),7.34-7.42(m,2h),8.01-8.04(m,2h)；hrms(esi)计算值c11h12fo3[m+h]+:211.0692，实测值：211.0694。3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为77.4％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝6.8hz),4.08(q,2h,j＝7.2hz),4.22(s,2h),8.16(d,2h,j＝8.8hz),8.33(d,2h,j＝8.8hz)；hrms(esi)计算值c11h12no5[m+h]+:238.0637，实测值：238.0639。3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为66.5％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.11(t,3h,j＝7.2hz),4.04(q,2h,j＝7.2hz),4.13(s,2h),7.56-7.59(m,1h),7.75(d,2h,j＝2.0hz),7.81(d,2h,j＝8.4hz)；hrms(esi)计算值c11h11cl2o3[m+h]+:261.0007，实测值：261.0008。3-(3,5-二硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为68.1％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.17(t,3h,j＝7.2hz),4.11(q,2h,j＝6.8hz),4.47(s,2h),8.99(d,2h,j＝2.4hz),9.04(d,2h,j＝2.0hz)；hrms(esi)计算值c11h12n2o7[m+h]+:284.0488，实测值：284.0489。3-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯：油状液体，产率为82.3％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.16(t,3h,j＝7.2hz),4.10(q,2h,j＝7.2hz),4.26(s,2h),7.71(d,2h,j＝5.2hz),7.88(s,1h),8.00-8.03(m,1h)；hrms(esi)计算值c12h12f3o4[m+h]+:277.0609，实测值：277.0612。3-氧代-3-(4-(三氟甲硫基)苯基)丙酸乙酯：油状液体，产率为82.3％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.0hz),4.08(q,2h,j＝7.0hz),4.24(s,2h),7.86(d，2h,j＝8.5hz),8.04(d,2h,j＝8.5hz)；hrms(esi)计算值c12h12f3o3s[m+h]+:293.0381，实测值：293.0384。3-(呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为68.3％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.2hz),3.95(s,2h),4.06(q,2h,j＝7.2hz),6.73(m,1h,j＝3.6,1.6hz),7.53(d,1h,j＝3.6hz),8.03(d,1h,j＝2.7hz)；hrms(esi)计算值c9h11o4[m+h]+:183.0579，实测值：183.0580。3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯：油状液体，产率为69.4％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.2hz),4.07(q,2h,j＝7.2hz),4.24(s,2h),7.86(d，2h,j＝8.5hz),8.04(d，2h,j＝8.5hz)；hrms(esi)计算值c9h12o3s[m+h]+:200.0352，实测值200.0354。3-氧代-3-(萘-2-基)丙酸乙酯：油状液体，产率为69.4％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.16(t,3h,j＝6.4hz),4.10(q,2h,j＝7.0hz),4.31(s,2h),7.61-7.70(m,2h),7.94-8.09(m,4h),8.67(s,1h)；hrms(esi)计算值c15h15o3[m+h]+:244.0945，实测值：244.0947。3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯：油状液体，产率为78.1％。1hnmr(500hmz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.0hz),4.08(q,2h,j＝7.0hz),4.26(s,2h),7.80-7.81(m,2h),8.81-8.82(m,2h)；hrms(esi)计算值c10h12no3[m+h]+:194.0739，实测值：194.0738。3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙酸乙酯：油状液体，产率为78.6％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.17(t,3h,j＝7.2hz),2.47(s,4h),2.51(s,3h),2.63(s,3h),4.03-4.09(m,4h)；hrms(esi)计算值c12h18n2o3[m+h]+:238.1161，实测值：238.1163。7-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-3-氧代庚酸乙酯：油状液体，产率为60.6％。1hnmr(400hmz,d6-dmso)δ:1.15-1.65(m,11h),1.82-2.53(m,4h),3.07-3.16(m,2h),3.55(s,2h),3.57-3.61(m,1h),4.04-4.09(m,2h)；hrms(esi)计算值c13h23o3s2[m+h]+:291.1012，实测值：291.1015。1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物的合成2,3,5-三甲基吡嗪-1-n-氧化物的合成：取2,3,5-三甲基吡嗪(16.3ml，98.7mmol)于500ml圆底烧瓶中，冰浴搅拌下用恒压漏斗缓慢加入冰醋酸(60ml)和30％的双氧水(50ml)，反应液置于60℃油浴下搅拌加热，向反应液中滴加等量30％的双氧水，搅拌20h，冷至室温，加入水(50ml)，用饱和k2co3调ph＝9，再用dcm(200ml×4)萃取，有机相用饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得12.4g浅黄色油状液体，产率76％。2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪的合成：称取氮氧化物原料(3.6g，26.1mmol)于50ml圆底烧瓶中，50℃油浴搅拌下缓慢滴加重蒸的pocl3(28ml，182mmol)，加毕，于冰水浴中缓慢滴加三乙胺(3ml)，加完将反应瓶移入125℃油浴回流过夜。反应完全后蒸去pocl3，加入ch2cl2(50ml)稀释反应液，缓缓加入碎冰和适量水，搅拌10min，冰浴下用20％naoh调节ph＝9，抽滤，滤饼用ch2cl2洗涤，滤液用ch2cl2(60ml×4)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析纯化，得1.3g白色针状晶体，产率31.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.55(s,3h),2.46(s,6h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:149.92,149.62,148.53,144.90,21.58,21.25,21.18；hrms(esi)计算值c7h10n2cl[m+h]+:157.0533，实测值：157.0533。2-肼基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成：取氯代产物(1.5g，12.2mmol)于75ml封管中，120℃油浴下滴加80％水合肼溶液(17.4ml，365.4mmol)，反应24h，浓缩反应液，以v(二氯甲烷):v(甲醇)＝10:1柱层析纯化，得0.766g产物，产率41.0％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:5.5(s,1h),3.98(s,2h),2.40(s,3h),2.39(s,3h),2.29(s,3h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:152.01,145.70,139.19,135.74,21.19,20.31,18.90；hrms(esi)计算值c7h13n4[m+h]+:153.1140，实测值：153.1135。取肼代产物原料(220mg，1.45mmol)于25ml原底烧瓶中，加入乙酸或水(3ml)溶解，缓慢滴加的乙酰乙酸乙酯衍生物(1.50mmol)，冰浴搅拌10min后，缓慢升温至120℃反应，待反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，柱层析分离纯化，得产物1-25。实施例1.3-甲基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物1)：产率70.6％，油状液体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.30(s,3h),2.51-2.54(m,9h),5.90(s,1h),12.2(s,1h,oh)；hrms(esi)计算值c11h15n4o[m+h]+:219.1246，实测值：219.1247。实施例2.3-乙基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物2)：产率65.6％，油状液体。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:1.14(t,3h,j＝7.6hz),2.29(s,3h),2.44-2.50(m,8h),5.29(s,1h),11.16(s,1h)；hrms(esi)计算值c12h17n4o[m+h]+:233.1402，实测值：233.1396。实施例3.3-叔戊基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物3)：产率49.8％，白色固体，m.p.167-168℃。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ:0.70(t,j＝7.2hz，3h),1.15(s,6h),1.49-1.54(m,2h),2.20(s,3h),2.44(s,3h),2.49(s,3h),5.34(s,1h),11.07(s,1h)；13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ:9.1,19.2,20.8,21.2,27.1,35.3,35.5,83.3,142.7,146.7,148.4,151.5,153.5,159.7；hrms(esi)计算值c15h23n4o2[m+h]+:275.1794，实测值275.1789。实施例4.3-丁基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物4)：产率55.5％，得白色固体，m.p.100-102℃。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:0.86(t,j＝7.2hz,3h),1.28-1.32(m,2h),1.52-1.56(m,2h),2.26(s,3h),2.40-2.43(m,8h),5.25(s,1h),11.2(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:13.7,19.4,20.8,21.2,21.8,85.1,141.9,142.7,145.9,148.4,151.3；hrms(esi)计算值c14h21n4o[m+h]+:261.1637，实测值261.1640。实施例5.3-戊基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物5)：产率57.6％，得白色固体，m.p.111-114℃。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:0.85-0.88(m,3h),1.30-1.31(m,6h),1.57-1.58(m,2h),2.24(s,3h),2.33-2.45(m,6h),5.3(s,1h),11.1(s,1h,oh)；hrms(esi)计算值c15h23n4o2[m+h]+:275.1872，实测值：275.1874。实施例6.3-环己基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物6)：产率52.1％，白色固体，m.p.170-172℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:1.29-1.38(m,4h),1.63-1.86(m,7h),2.24(s,3h),2.45(s,6h),5.33(s,1h),11.08(s,1h,oh)；hrms(esi)计算值c16h23n4o[m+h]+:287.1872，实测值：287.1878。实施例7.3-环丙基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物7)：收率45.0％，白色固体，m.p.128-129℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.63-0.83(m,4h),1.74-1.78(m,1h),2.25(s,3h),2.44(s,6h),5.20(s,1h),11.15(s,1h)；hrms(esi)计算值c13h17n4o[m+h]+:245.1402，实测值：245.1406。实施例8.3-苯基-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物8)：产率54.2％，白色固体，m.p.176-178℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.30(s,3h),2.47(s,3h),2.48(s,3h),5.98(s,1h),7.28-7.40(m,3h),7.76-7.78(m,2h),11.53(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.3,20.9,21.2,83.5,125.0,127.8,128.5,133.4,142.3,146.5,148.7,152.2,154.4；hrms(esi)计算值c16h17n4o[m+h]+:281.1402实测值：281.1409。实施例9.3-(4-甲基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物9)：产率43.1％，白色固体，m.p.204-205℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.30(s,6h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),5.93(s,1h),7.17(d,j＝7.6hz,2h),7.64(d,j＝7.6hz,2h),11.48(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.3,20.8,21.2,83.3,124.9,129.1,130.7,137.0,142.3,146.5,148.7,152.1,154.3；hrms(esi)计算值c17h19n4o[m+h]+:295.1559，实测值：295.1562。实施例10.3-(4-乙基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物10)：产率50.2％，白色固体，m.p.138-141℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:1.16(t,j＝7.6hz,3h),2.29(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),2.59(q,j＝7.6hz,2h),5.93(s,1h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),11.48(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):15.5,19.3,20.9,21.2,27.9,83.4,125.0,127.9,131.0,142.4,143.4,146.5,148.7,152.1,154.4；hrms(esi)计算值c18h21n4o[m+h]+:309.1715，实测值：309.1716。实施例11.3-(4-甲氧基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物11)：产率43.1％，白色固体，m.p.157-159℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.29(s,3h),2.46(s,3h),2.51(s,3h),3.76(s,3h,och3),5.98(s,1h),6.93(d,2h,j＝8.4hz),7.67(d,2h,j＝8.8hz),11.48(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.7,21.3,21.6,55.5,83.5,114.3,126.5,126.7,142.8,146.9,149.1,152.4,154.7,159.4；hrms(esi)计算值c17h19n4o2[m+h]+:311.1508，实测值：311.1508。实施例12.3-(2-乙氧基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡咯-5-醇(化合物12)：产率37％,白色针状固体，m.p.138-141℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:1.40(t,3h,j＝6.8hz),2.30(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),4.08(q,j＝7.6hz,2h),6.13(s,1h),6.91(t,j＝7.6hz,1h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),11.28(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):14.7,19.3,20.8,21.2,63.5,87.8,112.7,120.3,121.9,127.2,128.9,142.4,146.5,147.4,148.6,152.0,155.8；hrms(esi)计算值c18h21n4o[m+h]+:309.1715，实测值：309.1716。实施例13.3-(4-氟苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物13)：产率52.1％，白色固体，m.p.192-194℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.29(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),5.97(s,1h),7.18(t,j＝8.4hz,2h),7.79-7.82(m,2h),11.56(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.3,20.9,21.2,83.5,115.3,115.4,126.9,127.0,130.0,142.2,146.5,148.8,152.2,154.5,160.9,162.8；hrms(esi)计算值c16h16n4ocl[m+h]+:315.1013，实测值：315.1013。实施例14.3-(4-氯苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物14)：产率58.1％，白色固体，m.p.203-205℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.29(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),6.00(s,1h),7.42(d,j＝7.6hz,2h),7.78(d,j＝7.6hz,2h),11.61(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.7,21.3,21.7,84.1,127.1,128.9,132.6,132.7,142.6,146.9,149.2,152.7,154.9；hrms(esi)计算值c16h16n4ocl[m+h]+:315.1013，实测值：315.1013。实施例15.3-(4-硝基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物15)：产率50.3％，白色固体，m.p.192-194℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.30(s,3h),2.48(s,3h),2.53(s,3h),6.17(s,1h),8.04(d,j＝7.2hz,2h),8.23(d,j＝7.2hz,2h),11.82(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.1,20.9,21.3,84.9,117.1,124.5,136.6,141.8,146.5,146.8,148.6,149.1,152.9,155.1；hrms(esi)计算值c16h16n5o3[m+h]+:327.1175，实测值：327.1178。实施例16.3-(2,4-二氯苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物16)：产率59.5％，白色固体，m.p.183-186℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.30(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),6.03(s,1h),7.43(dd,j＝8.4,3.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),11.64(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.2,20.8,21.2,87.3,127.5,129.6,131.2,131.3,131.8,132.9,142.0,146.5,147.1,148.8,152.5,153.7；hrms(esi)计算值c16h15n4ocl2[m+h]+:349.0466，实测值：349.0476。实施例17.3-(3,5-二硝基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物17)：产率61.1％，淡黄色固体，m.p.219-221℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.34(s,3h),2.52(s,3h),2.58(s,3h),6.46(s,1h),8.77(s,1h),8.93(d,j＝2.0hz,2h),12.03(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.1,20.9,21.3,84.9,117.1,124.5,136.6,141.8,146.5,146.8,148.6,149.1,152.9,155.1；hrms(esi)计算值c16h15n6o5[m+h]+:371.1104，实测值：371.1105。实施例18.3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物18)：产率40.6％,淡黄色针状固体，m.p.182-184℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.27(s,3h),2.46(s,3h),2.51(s,3h),6.07(s,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.69(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),11.70(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.2,20.9,21.3,84.0,117.1,118.8,120.1,121.4,124.1,130.6,135.8,142.1,146.5,148.8,152.5,154.6；hrms(esi)计算值c17h16n4o2f3[m+h]+:365.1225，实测值：365.1229。实施例19.3-(4-(三氟甲硫基)苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物19)：产率40.5％，淡黄色针状固体，m.p.181-183℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ:2.29(s,3h),2.47(s,3h),2.53(s,3h),6.08(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.92(d,j＝8.4hz,2h),11.70(s,1h,oh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):19.6,21.3,21.7,84.5,122.1,126.7,128.5,131.5,136.8,126.9,142.5,146.9,149.34,149.36,152.9,155.0；hrms(esi)计算值c17h16n4of3s[m+h]+:381.0997，实测值：381.0999。实施例20.3-(呋喃-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物20)：产率51.8％，棕色固体，m.p.181-183℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.27(s,3h),2.48(s,3h),2.52(s,3h),5.78(s,1h),6.50-6.55(m,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),7.68(s,1h),11.68(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.6,21.3,21.6,83.7,106.4,111.9,142.4,142.8,143.6,146.9,149.0,152.8,154.4；hrms(esi)计算值c14h15n4o2[m+h]+:271.1195，实测值：271.1194。实施例21.3-(噻吩-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物21)：产率51.8％，白色固体，m.p.178-180℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.28(s,3h),2.47(s,3h),2.52(s,3h),5.87(s,1h),7.06-7.08(m,1h),7.41-7.45(m,2h),11.67(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.2,20.8,21.2,83.4,124.4,125.0,127.5,136.8,142.0,146.2,146.5,148.8,152.3,154.4；hrms(esi)计算值c14h15n4os[m+h]+:287.0967，实测值：287.0967。实施例22.3-(萘-2-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物22)：产率55.8％，白色固体，m.p.215-218℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.33(s,3h),2.49(s,3h),2.54(s,3h),6.14(s,1h),7.46-7.52(m,2h),7.88-7.96(m,4h),8.30(s,1h),11.63(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.3,20.9,21.2,123.3,123.6,125.9,127.6,130.9,132.6,133.1,142.3,146.5,148.8,152.2,154.5；hrms(esi)计算值c20h19n4o[m+h]+:331.1559，实测值：331.1552。实施例23.3-(吡啶-4-基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物23)：产率51.6％，棕色固体，m.p.198-200℃。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:2.28(s,3h),2.47(s,3h),2.53(s,3h),6.14(s,1h),7.72(d,j＝7.5hz,2h),8.55(d,j＝7.0hz,2h),11.68(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.2,20.9,21.3,84.4,119.4,140.5,142.0,146.5,148.0,149.0,150.0,152.7,154.8；hrms(esi)计算值c15h16n5o[m+h]+:282.1355，实测值：282.1352。实施例24.1,3-二(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物24)：产率51.8％，白色固体，m.p.183-185℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:2.33(s,3h),2.46(s,3h),2.49(s,3h),2.50(s,3h),2.54(s,3h),2.69(s,3h),6.08(s,1h),11.58(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.8,21.3,21.7,23.6,87.0,142.2,142.7,146.9,147.1,149.6,151.4,152.8,154.3；hrms(esi)计算值c17h21n6o[m+h]+:325.1777，实测值：325.1775。实施例25.3-(4-(1,2-二硫杂环戊-3-基)丁基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-1h-吡唑-5-醇(化合物25)：产率43.2％，油状液体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:1.40-1.89(m,8h),2.25(s,3h),2.34-2.40(m,8h),3.08-3.14(m,2h),3.59-3.65(m,1h),5.34(s,1h),11.13(s,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:19.8,21.3,21.7,23.6,87.0,142.2,142.7,146.9,147.1,149.6,151.4,152.8,154.3；hrms(esi)计算值c17h25n4os2[m+h]+:365.1470，实测值：365.1458。生物活性试验：本发明化合物抗血小板聚集抑制活性评价采用born氏比浊法，测试本发明化合物对二磷酸腺苷(adp)诱导的家兔血小板聚集的抑制活性。家兔心脏取血，用体积分数3.8％枸橼酸钠1:9抗凝，以800r/min离心10min，制备富血小板血浆(prp)，剩余部分以3000r/min离心15min，制备贫血小板血浆(ppp)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入prp240μl和不同浓度的受试化合物30μl，温孵5min，分别adp(终浓度10μmol/l)30μl为诱导剂，观察记录5min内最大血小板聚集率，计算各受试化合物的血小板聚集的ic50。用生理盐水作空白对照组，阳性对照组为阿司匹林(asp)和川芎嗪(tmp)，其结果如图1所示。由图1可知：本发明中化合物1(ic50＝0.61mmol/l)、2(ic50＝0.66mmol/l)、4(ic50＝0.55mmol/l)、6(ic50＝0.52mmol/l)、9(ic50＝0.75mmol/l)、11(ic50＝0.75mmol/l)、12(ic50＝0.75mmol/l)、25(ic50＝0.57mmol/l)对由二磷酸腺苷(adp)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用，明显优于母体化合物川芎嗪(ic50＝0.82mmol/l)，且化合物4、6、25也明显优于临床常用抗血小板凝集药物阿司匹林(ic50＝0.60mmol/l)。本发明化合物对神经细胞氧化损伤保护作用评价采用mtt法，测试本发明化合物对cocl2诱导的pc12细胞氧化损伤保护作用。10％的胎牛血清rpmi-1460培养基培养pc12细胞于co2培养箱中，取对数生长期细胞进行实验。分别设组：正常组、模型组、阳性对照组(依达拉奉(eda)和川芎嗪(tmp))、给药组。dmso溶解依达拉奉、川芎嗪和化合物1～25，培养基稀释，以浓度分别为5、10、20、40、80μm加药，每一浓度平行4孔，正常组和模型组给予等体积培养液，继续培养36h后，添加cocl2(终浓度为300μmol/l)的无血清培养基损伤细胞，再培养12h，加5mg/ml的mtt液20μl，孵育4h，吸弃上清液，加150μl100％dmso，摇床上振摇10min，使结晶物充分溶解，570nm波长下测定各孔吸光度(a)。按照公式计算细胞增值率和ec50值，其结果如图2所示。由图2可知：本发明化合物对cocl2诱导损伤的pc12神经细胞保护作用明显优于川芎嗪(ec50＝66μmol/l)，其中化合物4(ec50＝17μmol/l)、5(ec50＝14μmol/l)、20(ec50＝15μmol/l)、25(ec50＝13μmol/l)的保护作用最强，明显优于临床常用抗氧化损伤药物依达拉奉(ec50＝20μmol/l)。结论：本发明所述化合物不仅从分子结构上弥补了母体化合物川芎嗪脂溶性差和依达拉奉水溶性差的缺点，而且兼具抗血小板凝集活性和神经保护活性双重作用，更适用于由血栓和自由基过量引起的脑卒中、心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的预防和治疗，从根本上解决了临床上联合用药带来的不便，具有很大的研究开发价值。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12