本发明属于合成医药化工领域，具体为一种螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物及其制备方法。
背景技术：
3,3'-多环螺环氧化吲哚是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架，广泛存在于天然产物和许多具有生物活性的非天然分子中。在已发现含有手性3,3'-螺环结构的多环氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，如抗病毒、抗癌、抗细胞毒素、抗氧化性等。例如，nitd609具有较好的抗疟作用，它的药代动力学性质能够满足单天口服给药的剂量；rhynchophylline为钩藤的主要活性成分，是n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂；spirotryprostatina和b具有抗有丝分裂的性质，并且还是微管蛋白细胞tsft210抑制剂是极具潜力成为抗癌的药物。
此外，吲哚杂环同样是一类非常重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中。吲哚类化合物在医药、农药、香料等精细化工方面有着广泛应用。在医药方面，含吲哚杂环的化合物被广泛应用于抗肿瘤、抗高血压、抗炎、抗抑郁等方面。例如，抗肿瘤药物—长春新碱，丝裂霉素、抗炎药物—吲哚美辛、抗高血压药物—利血平、抑制呕吐药物—昂丹司琼
等药物的结构中都含有吲哚母核。
鉴于3,3'-螺环氧化吲哚和吲哚骨架广泛的生物活性和药物活性，因此，
合成同时含有3,3'-螺环氧化吲哚骨架和吲哚骨架的新型多环手性化合物分
子，对原始创新药物的发现具有极其重要的作用，对药物的筛选和制药行
业具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明针对以上技术问题，提供一种螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂
环]-2-酮化合物。该化合物含有多种生物活性，是一类重要的医药中间体类似
物和药物分子类似物。
本发明的另外一个发明目的是提供以上所述化合物的制备方法。
为了实现以上发明目的，本发明的技术方案为：
螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物，该化合物具有如下通式(a)的结构：
式(a)中，r1为氢、卤素、烷基或烷氧基；r2为烷基、酰基或烷氧羰基；r3为氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、杂环或不同取代的酯基,r4为o、s或nr。
所述的螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物，其特征在于：所述的芳杂环为苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚或7-氮杂吲哚。
所述的螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物，其特征在于：所述的r3上的杂环为哌啶、哌嗪或吗啉。
所述的螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物，其特征在于：所述的r为h或烷基。
本发明所述的螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法，由如下反应式(b)表示：
所述方法包括以下步骤：
将3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物、多聚甲醛、催化剂溶于溶剂中，于指定温度下反应；当3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物反应完后，将反应体系置于冰水浴中，依次加入碱、n-卤代丁二酰亚胺反应，反应完成后，通过柱层析获得所述螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物。
作为优选，3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物与多聚甲醛的摩尔比为1:3～6，3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物与多聚甲醛的摩尔比为1:0.05～0.1；3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物、碱的摩尔比为1:1.1～2，3-(3-芳杂环亚甲基)氧化吲哚化合物与n-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.2～1.5。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的催化剂为有机叔胺催化剂，包括dabco、三乙胺、金鸡纳碱及其衍生物或手性环己二胺衍生物。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的叔胺催化剂为dabco、三乙胺、金鸡纳碱及其衍生物或环己二胺衍生物。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或甲苯。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的反应温度为-10～25℃。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的碱为dabco或三乙胺。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述的n-卤代丁二酰亚胺为ncs、nbs或nis。
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物的制备方法中，所述步骤(1)的柱层析所用洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，其体积比为3～7:1。
本发明具有以下有益效果：
本发明螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]芳杂环]-2-酮化合物是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，其制备方法具有反应条件温和、操作安全，通过一锅煮、连续两步反应可以有效避免中间产物的分离等优点。近年来，随着绿色化学、原子经济性反应的发展，一锅煮、多组分、连续多步反应受到越来越多的重视，因此将此反应策略应用于药物分子、药物中间体的合成具有非常广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的1-乙酰基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的1hnmr谱图；
图2为实施例1中制备得到的1-乙酰基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的13cnmr谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效果或具有类似目的替代特征加以替换，即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1
化合物1-乙酰基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的制备：
将3-(3-吲哚亚甲基)-1-乙酰基-2-吲哚酮(1.52g，5mmol)、多聚甲醛(0.9g，30mmol)、dabco(56mg，0.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃下搅拌反应，tlc监测3-(3-吲哚亚甲基)-1-乙酰基-2-吲哚酮反应完后，往反应体系中依次加入dabco(0.67g，6mmol)，n-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，继续0℃下反应，tlc检测反应完全后，反应液直接硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)，得到白色固体，收率为82％。
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实施例2：
化合物1-叔丁氧羰基-6’-溴-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的制备：
将3-((5-溴吲哚-3-基)亚甲基)-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(2.2g，5mmol)、多聚甲醛(0.9g，30mmol)、dabco(56mg，0.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃下搅拌反应，tlc监测3-((5-溴吲哚-3-基)亚甲基)-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮反应完后，往反应体系中依次加入dabco(0.67g，6mmol)，n-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，继续0℃下反应，tlc检测反应完全后，反应液直接硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)，得到黄色固体，收率为75％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),7.34-7.39(m,2h),7.18(d,j＝8.5hz,1h),7.06-7.11(m,2h),6.91-6.93(m,1h),4.45(d,j＝10.5hz,1h),4.32(d,j＝10.7hz,1h),3.08(d,j＝15.3hz,1h),2.84(d,15.1hz,1h),1.57(s,9h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ174.31,149.15,148.59,138.71,129.80,129.65,128.78,128.60,124.52,123.47,121.46,118.55,114.54,112.39,111.59,84.32,83.92,71.11,44.99,27.77,27.68.esihrmsexactmasscalcd.for(c23h21brn2o4+h)+requiresm/z469.0757,foundm/z469.0748.
实施例3：
化合物1-叔丁氧羰基-8’-甲基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的制备：
将3-((7-甲基吲哚-3-基)亚甲基)-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(1.88g，5mmol)、多聚甲醛(0.9g，30mmol)、dabco(56mg，0.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃下搅拌反应，tlc监测3-((7-甲基吲哚-3-基)亚甲基)-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮反应完后，往反应体系中依次加入dabco(0.67g，6mmol)，n-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，继续0℃下反应，tlc检测反应完全后，反应液直接硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)，得到白色固体，收率为70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),7.32-7.38(m,1h),7.03-7.09(m,2h),6.82-6.92(m,2h),6.75-6.78(m,1h),4.42(d,j＝10.6hz,1h),4.29(d,j＝10.6hz,1h),3.10(d,j＝15.0hz,1h),2.80(d,j＝15.0hz,1h),2.42(s,3h),1.58(s,9h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ174.61,148.62,148.20,138.69,130.21,130.14,128.50,126.53,124.47,123.52,120.28,119.64,119.16,114.52,113.95,84.44,83.90,71.07,45.29,28.19,27.70,16.85.esihrmsexactmasscalcd.for(c24h24n2o4+na)+requiresm/z427.1628,foundm/z427.1623.
实施例4：
化合物4-氯-1-叔丁氧羰基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的制备：
将3-(3-吲哚亚甲基)-4-氯-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(1.98g，5mmol)、多聚甲醛(0.9g，30mmol)、dabco(56mg，0.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃下搅拌反应，tlc监测3-(3-吲哚亚甲基)-4-氯-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮反应完后，往反应体系中依次加入dabco(0.67g，6mmol)，n-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，继续0℃下反应，tlc检测反应完全后，反应液直接硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)，得到白色固体，收率为85％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.45(t,j＝8.2hz,1h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),7.17-7.23(m,2h),6.92-6.95(m,2h),4.81(d,j＝11.1hz,1h),4.53(d,j＝11.1hz,1h),3.58(d,j＝15.8hz,1h),2.92(d,j＝15.8hz,1h),1.52(s,9h).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ172.32,148.60,148.37,141.55,130.78,130.73,129.43,126.85,125.71,124.59,118.98,118.80,116.10,113.70,110.32,84.07,83.03,66.74,45.62,27.63,22.94.esihrmsexactmasscalcd.for(c23h21cln2o4+h)+requiresm/z425.1263,foundm/z425.1254.
实施例5：
化合物5-溴-1-叔丁氧羰基-4’,9’-二氢-2’h-螺[吲哚啉-3,3’-吡喃[2,3-b]吲哚]-2-酮的制备：
将3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(2.2g，5mmol)、多聚甲醛(0.9g，30mmol)、dabco(56mg，0.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，0℃下搅拌反应，tlc监测3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴-1-叔丁氧羰基-2-吲哚酮反应完后，往反应体系中依次加入dabco(0.67g，6mmol)，n-氯代丁二酰亚胺(0.8g，6mmol)，继续0℃下反应，tlc检测反应完全后，反应液直接硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)，得到白色固体，收率为70％。
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以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。