一种8-羟基喹啉类化合物及其制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种8-羟基喹啉类化合物及其制备方法。

背景技术

8-羟基喹啉类化合物是一个重要的有机合成中间体，化学、药学和医学界均有广泛的应用。8-羟基喹啉类化合物作为性能优异的金属离子螯合剂，已广泛应用于冶金工业和分析化学中的金属元素化学分析、金属离子的萃取、光度分析和金属防腐；由于8-羟基喹啉以及衍生物大多数具有生物活性，是合成克泻痢宁、卤化喹啉类抗阿米巴药物等重要药物的原料，在医药工业领域内的应用也十分广泛；8-羟基喹啉直接用作消毒剂，它的卤化衍生物、硝化以及n-氧化物是合成药物的原料，还作为合成农药、染料和其他功能材料的中间体；8-羟基喹啉键合在高分子树脂上，使其高分子化，在分析、环境和材料以及电致发光、导电聚合物等方面有广阔的应用前景。

因此，研究和发展这类化合物的合成方法，引起了许多人的关注，文献已经报道了喹啉磺化碱融、氯代喹啉水解，氨基喹啉水解和skraup合成等四种方法。

但是这些方法存在以下问题，方法(1)：磺化碱融过程需要大量的酸碱，废水量大，对环境产生严重的污染；方法(2)：所需原料8-氯喹啉由邻氯苯胺制得，但是邻氯苯胺毒性较大，含氯有机物碱解的腐蚀性也很大；方法(3)：所需原料8-氨基喹啉是通过8-硝基喹啉还原，但是喹啉的混酸硝化过程中得到5-硝基喹啉和8-硝基喹啉两个异构体且不易分离；方法(4)：用邻氨基苯酚、浓硫酸、甘油和邻硝基苯酚共热得到8-羟基喹啉，此方法需要在高温中进行，而且甘油高温分解产生焦油污染环境。

毫无疑问，开发一种高效、原料来源广泛、操作简便、对环境友好的合成8-羟基喹啉类化合物的方法是十分必要的。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种8-羟基喹啉类化合物及其制备方法，原料来源简单便捷、操作简单、反应连续、原子经济性、环境友好的多组分一锅法串联合成8-羟基喹啉类化合物的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种8-羟基喹啉类化合物，结构式如下所示：

其中，r¹和r²各自独立地选择烷烃、环烷烃、苯基、取代苯基或杂环芳烃；取代苯基中所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素和酯基中的任意一种或两种以上的组合；所述取代基的个数为1个或1个以上；所述取代基的位置为邻位、间位或者对位。

所述的8-羟基喹啉类化合物的制备方法，步骤如下：空气气氛中，将2-氨基苯酚、醛、炔、催化剂和有机溶剂的均匀混合反应体系于60-110℃的条件下反应0.5-4h，反应结束后的反应液经后处理得到目标产物8-羟基喹啉类化合物。

所述2-氨基苯酚的结构如式(i)所示，所述醛的结构如式(ii)所示，所述炔的结构如式(iii)所示，

其中，式(ii)或式(iii)中，r¹和r²各自独立地选择烷烃、环烷烃、苯基、取代苯基或杂环芳烃；取代苯基中所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素和酯基中的任意一种或两种以上的组合；所述取代基的个数为1个或1个以上；所述取代基的位置为邻位、间位或者对位。

所述2-氨基苯酚、醛、炔的摩尔比为(1.1-1.5):1:(1.2-2)。

所述催化剂包括过渡金属催化剂和布朗斯特酸催化剂；所述过渡金属催化剂包括三氟甲烷磺酸银、三氟甲烷磺酸铜、氯化金中的一种；所述布朗斯特酸催化剂包括冰醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种。

所述过渡金属催化剂与醛的摩尔比为0.5-5：100；所述布朗斯特酸催化剂与醛的摩尔比为2-4:1。

所述有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、1,4-二氧六环中的一种。

所述反应液后处理的方法为：反应结束后，减压蒸除溶剂，以碱性溶液洗涤，乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，再采用柱色谱分离纯化，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，梯度洗脱获得所述8-羟基喹啉类化合物。

本发明的有益效果：本发明采用多组分一锅法，其原料来源简便快捷、催化剂用量低，大大降低了环境成本；操作简便，收率高且底物普适性广，完善并丰富了8-羟基喹啉类化合物分子库的构建。该发明的有益效果是通过过渡金属和布朗斯特酸协同催化作用实现的。具体地说，2-氨基苯酚和芳醛或脂肪醛在布朗斯特酸作用下，生成亚胺中间体。同时，过渡金属活化末端炔烃，生成具有亲核性能的金属-炔活性中间体。进一步地，在布朗斯特酸作用下，金属-炔活性中间体对活化后亚胺的亲核加成-环化-氧化串联历程，最终生成8-羟基喹啉类化合物。布朗斯特酸的加入，有利于亚胺中间体的生成，过渡金属的引入便于金属-炔活性中间体的生成。两者的协同催化作用，有利于8-羟基喹啉骨架的快速构建。

附图说明

图1为8-羟基喹啉类化合物4g的单晶衍射图；

图2为8-羟基喹啉类化合物4i的单晶衍射图；

图3为8-羟基喹啉类化合物4v的核磁共振h谱图；

图4为8-羟基喹啉类化合物4v的核磁共振c谱图；

图5为8-羟基喹啉类化合物4x的核磁共振h谱图；

图6为8-羟基喹啉类化合物4x的核磁共振c谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

本实施例8-羟基喹啉类化合物4a的合成方法如下：

向含有agotf(0.5mol％)的二氯乙烷(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.1mmol)、苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.2mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(4mmol)，升温至80℃反应。tlc监测反应至完全，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝20:1为洗脱剂)，得淡黄色固体粉末280mg，收率94％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.16-8.20(m,2h),7.85(s,1h),7.46-7.58(m,8h),7.37-7.40(m,2h),7.21(d,j＝8.7hz,1h)ppm；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.0,150.2,147.3,136.4,136.2,135.8,127.2,127.1,126.9,126.5,126.1,125.8,125.0,124.8,123.2,123.6,123.5,117.5,113.6,107.6ppm.

实施例2

本实施例8-羟基喹啉类化合物4b的合成方法如下：

向含有agotf(0.5mol％)的甲苯(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.2mmol)、对甲基苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.3mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(3mmol)，升温至80℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，浓缩除去甲苯后，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝20:1为洗脱剂)，得淡黄色固体286mg，收率92％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.2hz,2h),7.84(s,1h),7.55(ddd,j＝22.1,11.4,4.4hz,5h),7.33-7.39(m,4h),7.20(dd,j＝6.1,2.6hz,1h),2.45(s,3h)ppm；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.4,151.4,148.5,138.8,137.5,137.3,134.9,128.7,128.6,128.4,128.3,127.6,127.5,126.4,126.2,126.1,124.8,118.7,114.9,108.8,20.3ppm.

实施例3

本实施例8-羟基喹啉类化合物4c的合成方法如下：

向含有agotf(1mol％)的二氧六环(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.1mmol)、2,4,6-三甲基苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.5mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(1mmol)，升温至110℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，浓缩除去二氧六环后，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝15:1为洗脱剂)，得淡黄色固体298mg，收率88％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.55-7.58(m,2h),7.53(t,j＝7.3hz,2h),7.47-7.51(m,2h),7.41-7.45(m,1h),7.35(s,1h),7.19-7.22(m,1h),7.01(s,2h),2.37(s,3h),2.11(s,6h)ppm；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ156.6,151.5,147.9,137.0,136.9,134.8,128.5,127.5,127.5,127.4126.4,124.4,108.7,20.1,19.3ppm.

实施例4

本实施例8-羟基喹啉类化合物4d的合成方法如下：

向含有agotf(0.5mol％)的二氯乙烷(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.1mmol)、对溴苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.2mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(2mmol)，升温至70℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝20:1为洗脱剂)，得淡黄色固体360mg，收率96％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.3hz,2h),7.81(s,1h),7.66(d,j＝8.2hz,2h),7.55(d,j＝5.4hz,5h),7.40(d,j＝6.0hz,2h),7.21(d,j＝2.4hz,1h)ppm；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.2,152.5,150.0,138.6,138.1,137.6,132.3,132.1,129.5,129.3,129.0,128.9,127.8,127.7,126.1,124.2,119.5,116.1,110.2ppm.

实施例5

本实施例8-羟基喹啉类化合物4e的合成方法如下：

向含有agotf(0.5mol％)的二氯乙烷(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.1mmol)、对溴苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.2mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(2mmol)，升温至70℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝20:1为洗脱剂)，得淡黄色固体355mg，收率95％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),8.34(t,j＝1.6hz,1h),8.10(d,j＝7.8hz,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.57(m,3h),7.50-7.540(m,1h),7.40(dd,j＝8.8,6.2hz,3h),7.23(dd,j＝6.0,2.7hz,1h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.8,152.6,150.1,140.8,138.6,138.1,132.5,130.4,129.5,128.7,127.8,126.2,125.9,123.2,119.7,116.1,110.3ppm.

实施例6

本实施例8-羟基喹啉类化合物4f的合成方法如下：

向含有agotf(0.5mol％)的二氯乙烷(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.1mmol)、对溴苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.2mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(2mmol)，升温至70℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝20:1为洗脱剂)，得淡黄色固体350mg，收率95％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72-7.75(m,2h),7.69(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.57-7.61(m,2h),7.49-7.55(m,3h),7.42-7.49(m,3h),7.32(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.22(dd,j＝7.1,1.5hz,1h)ppm.

实施例7

本实施例8-羟基喹啉类化合物4g的合成方法如下：

向含有agotf(1mol％)的二氧六环(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.2mmol)、对溴苯甲醛(1mmol)和苯乙炔(1.5mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(4mmol)，升温至100℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，浓缩除去二氧六环后，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝15:1为洗脱剂)，得淡黄色固体307mg，收率86％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝8.3hz,2h),8.19(d,j＝8.4hz,2h),7.88(s,1h),7.55(m,5h),7.41(d,j＝6.5hz,2h),7.23(dd,j＝6.1,2.5hz,1h),3.97(s,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.8,153.1,152.6,150.0,142.8,138.6,138.0,130.9,130.1,129.5(s),128.7,128.6,128.0,127.3,126.3,119.9,116.1,110.3,52.3ppm.

实施例8

本实施例8-羟基喹啉类化合物4h的合成方法如下：

向含有agotf(2mol％)的二氯乙烷(4ml)溶液中依次加入邻氨基酚(1.5mmol)、异戊醛(1mmol)和苯乙炔(2mmol)，室温搅拌均匀后，加入三氟乙酸(4mmol)，升温至80℃反应。tlc点板跟踪至反应完全，加入20ml二氯甲烷后，水洗，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(pe/ea＝30:1为洗脱剂)，得淡黄色固体252mg，收率86％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.46-7.52(m,5h),7.32-37(m,2h),7.23(s,1h),7.15(d,j＝7.0hz,1h),2.85(d,j＝7.2hz,2h),2.27(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),1.00(d,j＝6.6hz,6h)ppm；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.8,151.4,148.2,137.6,137.5,128.9,127.8,127.7,125.9,124.7,122.4,47.1,29.2,28.5,21.9ppm.

采用本发明技术方案，已经合成的8-羟基喹啉类化合物如下所示：

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。