本发明涉及一种苯并噻吩[3,2-b]吲哚类衍生物的合成方法。
背景技术
苯并噻吩并[3,2-b]吲哚是一类重要的杂环化合物，这一特殊的骨架在高分子材料和具有生物活性的药物中具有潜在的应用价值。例如，btcn是二氰基乙烯基异四环素化合物。计算结果和实验数据表明，dft具有最低的未占据分子轨道，因此可能是一种潜在的n型或双极性有机半导体。[1]苯并噻吩并[3,2-b]苯并噻吩并吲哚化合物a与erα和erβ具有良好的结合亲和力，可以模拟雌激素的作用，在治疗更年期症状和绝经后骨质疏松症方面具有潜在的价值[2]。化合物b可以刺激氯苯噁唑胺羟化酶的合成从而减轻氯苯恶唑胺引起的幼鼠瘫痪[3]。此外，化合物c已被证明是淀粉样结合化合物，可用于检测和定量包括阿尔茨海默病和唐氏综合症在内的疾病中的淀粉样蛋白沉积(见下述结构式)。[4]
具体见以下参考文献：
[1]du,c.；chen,j.；guo,y.；lu,k.；ye,s.；zheng,j.；liu,y.；shuai,z.；yu,g.j.org.chem.2009,74,7322.
[2]ji,q.g.；gao,h.；wang,j.；yang,c.c.；hui,x.；yan,x.m.；wu,x.h.；xie,y.y.；wang,m.w.bioorg.med.chem.lett.2005,15,2891.
[3]buu-hoi,n.p.；hien,d.p.biochem.pharmacol.1968,17,1227.
[4]kolb,h.c.；walsh,j.c.；zhangw.；gangadharmath,u.b.；kasi,d.；chen,k.；sinha,a.；wang,e.；chen,g.；mocharla,v.p.；scott,p.j.h.；padgett,h.c.；liang,q.；gao,z.；zhao,t.；xia,c.wo2010/011964a2.
对于苯并噻吩并[3,2-b]吲哚类化合物的化学合成，已有一系列相关报道，现例举如下：
[1]ferreira,i.c.f.r.；queiroz,m.j.r.p.；kirsch,g.tetrahedron2003,59,3737.
[2]saito,k.；chikkade,p.k.；kanai,m.；kuninobu,y.chem-eur.j.2015,21,8365.
[3]cadogan,j.i.g.synthesis1969,11.
[4]cadogan,j.i.g.c.-w.,m.；mackie,r.k.；searle,r.j.g.j.chem.soc.1965,4831.
[5]takamatsu,k.；hirano,k.；satoh,t.；miura,m.orglett2014,16,2892.
[6]parisien-collette,s.；cruche,c.；abel-snape,x.；collins,s.k.green.chem.2017,19,4798.
[7]kamimoto,n.；schollmeyer,d.；mitsudo,k.；suga,s.；waldvogel,s.r.chem-eur.j.2015,21,8257.
此外，还有针对苯并噻吩并[3.2-b]吲哚类化合物的衍生物进行合成并对其生物活性进行研究的报道。
相关报道例举如下：
[1]du,c.；chen,j.；guo,y.；lu,k.；ye,s.；zheng,j.；liu,y.；shuai,z.；yu,g.j.org.chem.2009,74,7322.
[2]ji,q.g.；gao,h.；wang,j.；yang,c.c.；hui,x.；yan,x.m.；wu,x.h.；xie,y.y.；wang,m.w.bioorg.med.chem.lett.2005,15,2891.
[3]buu-hoi,n.p.；hien,d.p.biochem.pharmacol.1968,17,1227.
[4]kolb,h.c.；walsh,j.c.；zhangw.；gangadharmath,u.b.；kasi,d.
[5]n.p.buu–hor；do-phuochien.biochem.pharm.1968,17,1227-1236.
然而，所有这些合成方法中，尚未见以n-r3-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺(ii)化合物为原料，在氧化剂和催化剂的作用下与乙基黄原酸钾发生底物的逐步串联氧化偶联反应，同时实现吲哚环和噻吩环的合成。类似的一种方法是用2-(2-碘苯基)-1氢-吲哚在碘单质、硫化钾和碘化亚铜(huang,h.；dang,p.；wu,l.j.；liang,y.；liu,j.b.tetrahedronlett.2016,57,574)的作用下来获得该类化合物，但是该方法只实现了噻吩环的合成。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种简单实现底物逐步串联氧化偶联的苯并噻吩[3,2-b]吲哚衍生物的合成方法。
本发明的技术方案概括如下：
一种苯并噻吩[3,2-b]吲哚衍生物的合成方法，包括如下步骤：将n-r3-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺(ii)溶于二甲基亚砜中，在cubr和tbhp的作用下与ksc(s)oet发生反应获得苯并噻吩[3,2-b]吲哚衍生物(i)；
式中：
r1为氢原子、甲基、氟原子、氯原子或溴原子；
r2为氢原子、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基；
r3为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基或对甲氧基苯磺酰基；
所述cubr为溴化亚铜；tbhp为叔丁基过氧化氢的简写；ksc(s)oet为乙基黄原酸钾的简写。
ksc(s)oet、cubr和tbhp与所述n-r3-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺(ii)的摩尔比优选为2:0.2:3:1。
反应温度为60-100℃，80℃时反应收率最高。
本发明具有操作简单，原料价廉易得，收率比较理想，成本较低等优点。
具体实施方式
乙基黄原酸钾(ksc(s)oet)为商业购买的97+％的乙基黄原酸钾。
叔丁基过氧化氢(tbhp)为用石油醚萃取后得到的无水的叔丁基过氧化氢。
溴化亚铜(cubr)为商业购买的溴化亚铜。
二甲基亚砜(dmso)为商业购买的分析纯二甲基亚砜。
实施例中所需要的反应原料，即n-r3-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺(ii)，为参照文献方法制备([1]bhunia,s.；ghorpade,s.；huple,d.b.；liu,r.-s.angew.chem.,int.ed.2012,51,2939.[2]odedra,a.；datta,s.；liu,r.-s.j.org.chem.2007,72,3289.[3]shu,c.；chen,c.-b.；chen,w.-x.；ye,l.-w.org.lett.2013,15,5542.
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-a)的制备
将n-对甲苯磺酰基-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺(ii-a)(1mmol,426mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:97)分离得到白色固体(i-a)294mg，收率为78％。熔点为157-159℃.1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.97(d,j＝8.4hz,1h),8.41(d,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.53(t,j＝7.2hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.44–7.39(m,2h),7.34(t,j＝7.2hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),2.21(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ144.8,142.6,141.4,135.3,134.2,129.6,128.2,126.7,126.6,125.9,125.4,125.4,124.8,124.6,124.0,123.9,119.4,117.0,21.5.hrms(esi)calcdforc21h15nnao2s2+[m+na+]400.0436,found400.0436.为10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-a)。
用n-苯磺酰基-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺、n-对溴苯磺酰基-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺、n-对甲氧基苯磺酰基-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺替代本实施例的n-对甲苯磺酰基-2-((2-溴苯基)乙炔基)苯胺，其它同本实施例，分别制备出：10-苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚、10-对溴苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚、10-对甲氧基苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚。
实施例2
3-甲基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-b)的制备
将n-(2-(2-溴苯基)乙炔基)-4-甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(ii-b)(1mmol,440mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2:98)分离得到白色固体(i-b)196mg，收率为50％。熔点为171-172℃.1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.96(d,j＝8.4hz,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.53(td,j＝7.8,1.2hz,1h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.40(td,j＝7.2,1.2hz,1h),7.37(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),2.45(s,3h),2.21(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ144.7,142.5,139.5,135.3,134.5,134.1,129.6,128.3,127.2,126.7,126.6,125.5,125.3,124.7,124.0,123.8,119.4,116.7,21.5,21.3.hrms(esi)calcdforc22h17nnao2s2+[m+na+]414.0593,found414.0596.为3-甲基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-b)
实施例3
3-氯-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-c)的制备
将n-(2(2-溴苯基)乙炔基)-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺(ii-c)(1mmol,460mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2:98)分离得到白色固体(i-c)313mg，收率为76％，熔点为198-199℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.96(d,j＝8.4hz,1h),8.33(d,j＝9.0hz,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.57–7.52(m,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.42(t,j＝7.8,1.2hz,1h),7.37(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),7.02(d,j＝8.4hz,2h),2.23(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ145.2,142.8,139.6,136.4,133.9,130.5,129.7,127.8,126.6,126.5,125.9,125.5,125.5,125.3,124.1,124.1,119.1,118.0,21.6.hrms(esi)calcdforc21h1435clnnao2s2+[m+na+]434.0047,found434.0049.为3-氯-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-c)。
用n-(2(2-溴苯基)乙炔基)-4-氟苯基)-4-甲基苯磺酰胺或用n-(2(2-溴苯基)乙炔基)-4-溴苯基)-4-甲基苯磺酰胺替代本实施例的n-(2(2-溴苯基)乙炔基)-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其它同本实施例，制备出：3-氟-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚或3-溴-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚。
实施例4
7-甲基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-d)的制备
将n-(2-(2-溴-4-甲基苯基)乙炔基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(ii-d)(1mmol,440mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:97)分离得到白色固体(i-d)313mg，收率为80％，熔点为136-137℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝8.4hz,1h),8.39(d,j＝8.4hz,1h),7.63(s,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.39(t,j＝7.8hz,1h),7.34-7.30(m,2h),6.97(d,j＝7.8hz,2h),2.50(s,3h),2.19(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ144.8,143.0,141.1,135.2,135.0,134.2,129.6,127.0,126.6,125.9,125.7,125.5,124.6,124.0,123.5,119.2,116.9,21.5,21.5.hrms(esi)calcdforc22h17nnao2s2+[m+na+]414.0593,found414.0598.7-甲基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-d)
用n-(2-(2-溴-4-甲氧基苯基)乙炔基苯基)-4-甲基苯磺酰胺、n-(2-(2-溴-4-三氟甲基苯基)乙炔基苯基)-4-甲基苯磺酰胺替代本实施例的n-(2-(2-溴-4-甲基苯基)乙炔基苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其它同本实施例制备出：7-甲氧基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚或7-三氟甲基-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚。
实施例5
7-溴-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩并[3-2-b]吲哚(i-e)的制备
将n-(2(-(2,4-二溴苯基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(ii-e)(1mmol,502mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:97)分离得到白色固体(i-e)360mg，收率为79％，熔点为182-183℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝9.0hz,1h),8.40(d,j＝8.4hz,1h),7.96(d,j＝1.8hz,1h),7.62(dd,j＝9.0,1.8hz,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.48–7.42(m,3h),7.34(t,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),2.21(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ145.1,143.9,141.3,134.6,134.0,129.7,128.7,127.0,126.9,126.6,126.5,126.2,125.0,125.0,124.8,119.4,118.5,117.0,21.5.hrms(esi)calcdforc21h1479brnnao2s2+[m+na+]477.9542,found477.9548.为7-溴-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩并[3-2-b]吲哚(i-e)
用n-(2(-(2-溴-4-氯苯基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺或n-(2(-(2-溴-4-氟苯基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺替换本实施例的n-(2(-(2,4-二溴苯基)乙炔基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其它同本实施例，制备出：7-氯-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩并[3-2-b]吲哚或7-氟-10-对甲苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩并[3-2-b]吲哚。
实施例6
10-甲磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-f)的制备
将n-(2(2-溴苯基)乙炔基)苯基甲磺酰胺(ii-f)(1mmol,349mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:97)分离得到白色固体(i-f)214mg，收率为71％，熔点为163-165℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝8.4hz,1h),8.26(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.90(d,j＝7.8hz,1h),7.73(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.49(t,j＝7.2hz,1h),7.46–7.39(m,3h),2.98(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ142.7,141.2,134.8,127.6,126.1,125.9,125.4,125.0,124.9,124.7,124.2,123.5,119.6,116.3,39.5.hrms(esi)calcdforc15h11nnao2s2+[m+na+]324.0123,found324.0125.为10-甲磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-f)。
实施例7
10-对氯苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-g)的制备
将n-(2-(2-溴苯基)乙炔基)苯基)-4-氯苯磺酰胺(ii-g)(1mmol,446mg)溶于4ml二甲基亚砜(dmso)中，一次性加入乙基黄原酸钾(2mmol,320mg)和溴化亚铜(0.2mmol,28.6mg)，然后缓慢滴加叔丁基过氧化氢(tbhp)(3mmol,270mg)，在80℃下反应直至tlc显示底物完全反应。停止加热，冷至室温，用水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:97)分离得到白色固体(i-g)231mg，收率为58％，熔点为164-165℃。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝8.4hz,1h),8.38(d,j＝8.4hz,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),7.52(d,j＝9.0hz,2h),7.46–7.40(m,2h),7.37(t,j＝7.8hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ142.6,141.3,140.5,135.1,135.0,129.3,128.1,128.0,127.5,126.1,125.6,125.5,125.1,125.0,124.2,123.7,119.6,117.0.hrms(esi)calcdforc20h1235clnnao2s2+[m+na+]419.9890,found419.9890.为10-对氯苯磺酰基-10h-苯并[4,5]噻吩[3,2-b]吲哚(i-g)。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。