阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法与流程

本发明涉及一种阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法。

背景技术：

硫酸阿扎那韦，商品名为锐艾妥(reyataz)，由美国百时美施贵宝公司研制开发，2003年6月首次在美国上市，主要与其他抗逆转录病毒药物联合治疗hiv病毒感染。硫酸阿扎那韦是一种新型氮杂肽类蛋白酶抑制剂(pi)，它是hiv-1蛋白酶的高选择性和高效的抑制剂，通过阻断病毒gap和gap-pol前体多聚蛋白的裂解，从而抑制病毒结构蛋白逆转录酶、整合酶和蛋白酶的生成，使hiv-1感染的细胞释放出非感染性的不成熟的病毒颗粒。

研究发现，硫酸阿扎那韦在水中几乎不溶。

技术实现要素：

本发明的第一目的是提供一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，具有提高溶解度的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，其结构式如下：

采用上述技术方案，提高溶解度，有利于吸收。

进一步优选为：所述一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐为a晶型；使用cu-kα辐射，a晶型的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.5±0.2°、7.5±0.2°、10.2±0.2°、13.4±0.2°和15.3±0.2°处具有特征峰。

采用上述技术方案，晶型和盐型稳定。

进一步优选为：使用cu-kα辐射，a晶型的x射线粉末衍射图在衍射角2θ为3.6±0.2°、5.5±0.2°、7.5±0.2°、10.2±0.2°、12.4±0.2°、13.4±0.2°、15.3±0.2°和20.1±0.2°处具有特征峰。

进一步优选为：使用cu-kα辐射，a晶型的x射线粉末衍射图的衍射角2θ及其相对强度如下：

本发明的第二目的是提供一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的制备方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)阿扎那韦的前处理

取阿扎那韦原料，加乙醇和水，在搅拌下升温至50～55℃并保温1～3hr，放入冰水浴中冷却10～20min，过滤取固体，于35～45℃下烘干；阿扎那韦原料的质量、乙醇的体积和水的体积比为10mg∶2～4ml∶2～4ml；

(2)成盐

①阿扎那韦水悬浮液的配制

取经步骤(1)处理后的阿扎那韦，加水，搅拌混匀，得到阿扎那韦水悬浮液；阿扎那韦的质量和水的体积比为1mg∶2～4ml；

②4-氨基苯磺酸水溶液的配制

取4-氨基苯磺酸，加水，搅拌混匀，得到4-氨基苯磺酸水溶液；4-氨基苯磺酸的质量和水的体积比为1mg∶2～4ml；

③碳酸氢钠水溶液的配制

取碳酸氢钠，加水，搅拌混匀，得到碳酸氢钠水溶液；碳酸氢钠的质量和水的体积比为1∶0.5～1.0ml；

④成盐反应

向步骤①配制的阿扎那韦水悬浮液中加入步骤③配制的碳酸氢钠水溶液，搅拌混匀，在搅拌下升温至40～45℃，缓慢加入步骤②配制的4-氨基苯磺酸水溶液，反应完全后降至室温，在室温下保温1～3hr，过滤取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦、4-氨基苯磺酸和碳酸氢钠的摩尔比为1.5～2.5∶1∶0.05～0.08；

⑤后处理

取步骤④得到的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，加乙醇，搅拌，过滤取滤液，在0～40℃下浓缩除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶6～10ml；

上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，所述室温为20～30℃。

采用上述技术方案，克服阿扎那韦和4-氨基苯磺酸盐在乙醇中难成盐这一技术问题，在乙醇中成盐，减少其他有机溶剂的引入，提高安全性。

进一步优选为：步骤④中，通过蠕动泵将4-氨基苯磺酸水溶液缓慢加至反应体系中，添加速度为45～55μl/min。

综上所述，本发明具有以下有益效果：在水中和模拟胃液中溶解度均有较大提高，有利于人体吸收；在高温试验、高湿试验或强光照试验中稳定，稳定性和现有技术相当；更改成盐工艺，克服阿扎那韦和4-氨基苯磺酸盐在乙醇中难成盐这一技术问题，在乙醇中成盐，减少其他有机溶剂的引入，提高安全性。

附图说明

图1是阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐晶型a的xprd图谱。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的保护范围内都受到专利法的保护。

检测仪器及方法：

x-射线粉末衍射(xprd)所使用的仪器为brukerd8advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的kαx-射线，在40kv和40ma的操作条件下、θ-2θ测角仪、mo单色仪、lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是diffracplusxrdcommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在磷化硅片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

制备例：阿扎那韦原料，参照cn107021919a的实施例3制备，纯度为98.3％。

实施例1：一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，其通过以下方法制备得到：

(1)阿扎那韦的前处理

取阿扎那韦原料，加乙醇和水，在搅拌下升温至52℃并保温2hr，放入冰水浴中冷却15min，过滤取固体，于40℃下烘干(鼓风干燥)；阿扎那韦原料的质量、乙醇的体积和水的体积比为10mg∶3ml∶3ml；

(2)成盐

①阿扎那韦水悬浮液的配制

取经步骤(1)处理后的阿扎那韦，加水，搅拌混匀，得到阿扎那韦水悬浮液；阿扎那韦的质量和水的体积比为1mg∶3ml；

②4-氨基苯磺酸水溶液的配制

取4-氨基苯磺酸，加水，搅拌混匀，得到4-氨基苯磺酸水溶液；4-氨基苯磺酸的质量和水的体积比为1mg∶3ml；

③碳酸氢钠水溶液的配制

取碳酸氢钠，加水，搅拌混匀，得到碳酸氢钠水溶液；碳酸氢钠的质量和水的体积比为1∶0.8ml；

④成盐反应

向步骤①配制的阿扎那韦水悬浮液中加入步骤③配制的碳酸氢钠水溶液，搅拌混匀，在搅拌下升温至42℃，通过蠕动泵缓慢(添加速度为50μl/min)加入步骤②配制的4-氨基苯磺酸水溶液，反应完全后降至室温，在室温下保温2hr，过滤取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦、4-氨基苯磺酸和碳酸氢钠的摩尔比为2.0∶1∶0.06；

⑤后处理

取步骤④得到的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，加乙醇，搅拌，过滤取滤液，在25℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶8ml；

上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为25℃。

实施例1的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的xrpd图谱如图1所示，为a晶型；核磁鉴定确定成盐，且阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐中阿扎那韦和4-氨基苯磺酸的摩尔比为1∶2；hplc测定纯度为99.5％，未检测出有机溶剂残留。

实施例2：一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，其通过以下方法制备得到：

(1)阿扎那韦的前处理

取阿扎那韦原料，加乙醇和水，在搅拌下升温至50℃并保温3hr，放入冰水浴中冷却20min，过滤取固体，于35℃下烘干(鼓风干燥)；阿扎那韦原料的质量、乙醇的体积和水的体积比为10mg∶2ml∶2ml；

(2)成盐

①阿扎那韦水悬浮液的配制

取经步骤(1)处理后的阿扎那韦，加水，搅拌混匀，得到阿扎那韦水悬浮液；阿扎那韦的质量和水的体积比为1mg∶2ml；

②4-氨基苯磺酸水溶液的配制

取4-氨基苯磺酸，加水，搅拌混匀，得到4-氨基苯磺酸水溶液；4-氨基苯磺酸的质量和水的体积比为1mg∶2ml；

③碳酸氢钠水溶液的配制

取碳酸氢钠，加水，搅拌混匀，得到碳酸氢钠水溶液；碳酸氢钠的质量和水的体积比为1∶0.5ml；

④成盐反应

向步骤①配制的阿扎那韦水悬浮液中加入步骤③配制的碳酸氢钠水溶液，搅拌混匀，在搅拌下升温至40℃，通过蠕动泵缓慢(添加速度为45μl/min)加入步骤②配制的4-氨基苯磺酸水溶液，反应完全后降至室温，在室温下保温3hr，过滤取滤液，在0℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦、4-氨基苯磺酸和碳酸氢钠的摩尔比为1.5∶1∶0.05；

⑤后处理

取步骤④得到的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，加乙醇，搅拌，过滤取滤液，在0℃下浓缩(氮吹法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶6ml；

上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为20℃。

实施例2的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的xrpd测定确定为为a晶型；核磁鉴定确定成盐，且阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐中阿扎那韦和4-氨基苯磺酸的摩尔比为1∶2；hplc测定纯度为99.2％，未检测出有机溶剂残留。

实施例3：一种阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，其通过以下方法制备得到：

(1)阿扎那韦的前处理

取阿扎那韦原料，加乙醇和水，在搅拌下升温至55℃并保温1hr，放入冰水浴中冷却10min，过滤取固体，于45℃下烘干(鼓风干燥)；阿扎那韦原料的质量、乙醇的体积和水的体积比为10mg∶4ml∶4ml；

(2)成盐

①阿扎那韦水悬浮液的配制

取经步骤(1)处理后的阿扎那韦，加水，搅拌混匀，得到阿扎那韦水悬浮液；阿扎那韦的质量和水的体积比为1mg∶4ml；

②4-氨基苯磺酸水溶液的配制

取4-氨基苯磺酸，加水，搅拌混匀，得到4-氨基苯磺酸水溶液；4-氨基苯磺酸的质量和水的体积比为1mg∶4ml；

③碳酸氢钠水溶液的配制

取碳酸氢钠，加水，搅拌混匀，得到碳酸氢钠水溶液；碳酸氢钠的质量和水的体积比为1∶1.0ml；

④成盐反应

向步骤①配制的阿扎那韦水悬浮液中加入步骤③配制的碳酸氢钠水溶液，搅拌混匀，在搅拌下升温至45℃，通过蠕动泵缓慢(添加速度为55μl/min)加入步骤②配制的4-氨基苯磺酸水溶液，反应完全后降至室温，在室温下保温3hr，过滤取滤液，在40℃下浓缩(旋蒸法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦、4-氨基苯磺酸和碳酸氢钠的摩尔比为2.5∶1∶0.08；

⑤后处理

取步骤④得到的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐，加乙醇，搅拌，过滤取滤液，在40℃下浓缩(旋蒸法)除尽溶剂，得到阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐；阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的质量和乙醇的体积比为1mg∶10ml；

上述步骤除特殊注明外均在室温下进行，室温为30℃。

实施例3的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐的xrpd测定确定为为a晶型；核磁鉴定确定成盐，且阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐中阿扎那韦和4-氨基苯磺酸的摩尔比为1∶2；hplc测定纯度为99.3％，未检测出有机溶剂残留。

对比例：

①阿扎那韦水悬浮液的配制：取阿扎那韦原料，加水，搅拌混匀，得到阿扎那韦水悬浮液；阿扎那韦的质量和水的体积比为1mg∶3ml；

②4-氨基苯磺酸水溶液的配制：取4-氨基苯磺酸，加水，搅拌混匀，得到4-氨基苯磺酸水溶液；4-氨基苯磺酸的质量和水的体积比为1mg∶3ml；

③成盐反应：向步骤①配制的阿扎那韦水悬浮液中加入步骤②配制的4-氨基苯磺酸水溶液，在40℃下搅拌反应10hr；阿扎那韦和4-氨基苯磺酸的摩尔比为2.0∶1；

经核磁鉴定确定未成盐。

溶解度测试

1、测试样品：实施例1-3制备的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐、制备例制备的阿扎那韦以及对照品。

对照品1：阿扎那韦硫酸盐，参照cn104163787a实施例6制，纯度为98.3％。

对照品2：阿扎那韦富马酸盐，参照cn104250224a实施例1制，纯度98.7％。

对照品3：阿扎那韦磷酸盐，参照cn104250225a实施例1制备，纯度98.5％。

2、测试方法：于玻璃瓶内放入m(一般为50mg)测试样品，逐渐(第1次添加100μl，第2次添加100μl，第3次添加200μl，...第n次添加量为前面所有溶剂的量之和，若一直不溶清则最后一次添加至总溶剂量为5000ml)加入溶剂，每次加完溶剂后封闭玻璃瓶并将玻璃瓶放入恒温的超声中超声60s或至完全溶清，记录溶清时使用的溶剂量v，则该温度下该溶剂中的溶解度x＝m/v。

模拟胃液参照中国药典配制，即：取稀盐酸16.4ml(相当于盐酸3.84ml)，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml。

3、测试结果：如表1所示。表1显示：在25℃/纯水、37℃/纯水、25℃/模拟胃液或37℃/模拟胃液中，制备例和对照品1-3的溶解度均小于0.01mg/ml，而实施例1-3的溶解度均有较大提高。

表1溶解度测试(单位：mg/ml)

稳定性测试

1、测试样品：实施例1-3制备的阿扎那韦二4-氨基苯磺酸盐、制备例制备的阿扎那韦以及对照品。

对照品3：阿扎那韦磷酸盐，参照cn104250225a的实施例1制备，纯度为98.5％。

2、测试方法：取30mg样品放入玻璃瓶内，敞口放置在一定的放置环境中，在放置一段时间后测试其纯度。平行试验3组，取平均值。

3、测试结果：如表2所示。表2显示：在高温试验、高湿试验或强光照试验中，对照品3的纯度有一定的下降，而制备例和实施例1-3的纯度基本无变化(变化值在hplc误差范围内)，说明实施例1-3和制备例在高温试验、高湿试验或强光照试验中稳定，实施例1-3的稳定性和现有技术相当。

表2稳定性测试

以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。