本发明涉及α-氨基腈的制备方法，尤其n-取代吡咯烷类三级胺为底物的α-氨基腈化合物的制备方法，属于药物中间体和有机合成领域。
背景技术：
α-氨基腈是一类非常重要的有机合成中间体，在医药合成、农药合成以及生物体内转化等方面都具有重要的应用。它可以合成氨基酸、酰胺和一些含氮杂环化合物等，其中α-氨基酸是构筑蛋白质的重要组件，同时还在制药、天然产物、医学、生物工程领域中都占有相当重要的地位。鉴于此，发展有效的α-氨基腈合成方法已经一直是本领域中关注的焦点。
在目前报道的合成α-氨基腈的方法中，strecker反应(氰离子亲核加成在亚胺双键上)提供了一种合成α-氨基腈最直接、最有效的方法。一般而言，合成α-氨基腈的氰源有hcn，kcn，tmscn，氰醇和氰基甲酸乙酯等，它们通常是剧毒的危险化学品，同时需要苛刻的反应条件。近年来，以三甲基硅氰为氰化试剂，在常规的有机溶剂中与醛、胺等组分合成α-氨基腈也有广泛的报道。但是三甲基硅氰对潮气特别敏感且容易产生剧毒的氢氰酸，同时这些方法使用的试剂价格昂贵、反应时间较长、后处理复杂。
虽然氰基负离子与亚胺的亲核加成(strecker反应)是制备α-氨基腈类化合物行之有效的一种方法，但是并不能很好地适用于所有三级胺底物。
近几年来,以二级或者三级胺为原料,通过氧化氰基化的方法合成α-氨基腈类化合物也得到一定的发展。这类方法的基本原理是：在氧化还原金属(如ru、au、mo、re、v、co等)的催化作用下，利用过量的氧化剂将胺氧化为亚胺或亚胺离子中间体,再经过氰基负离子的亲核加成终得到相应的α-氨基腈类化合物，这些方法能够直接以简单易得的胺为原料，不需要制备亚胺。
但是，这些大量的现有技术往往需要过量的氧化剂、高温加热条件以及高毒性的、过量的氰基负离子试剂(如氰化钠、氰化钾、氢氰酸等)，这些过量的高毒性试剂不仅带来操作的危险性和高成本，也给环境带来极大压力。
然而，即便如此，上述现有技术的α-氨基腈制备方法对于三级胺底物结构仍有较多的限制。
具体地，现有技术中对于n-取代的吡啶烷或吡咯烷衍生物(尤其是对n-取代的吡咯烷衍生物)的氰基化反应很难进行，包括光催化在内的反应条件也难以高产率得到产物，甚至这些底物在现有技术标准反应条件下根本不能发生氰基化反应；这是由于反应中自由基中间体不易产生所致，难以得到产物。而由n-取代的吡咯烷衍生物原料氰基化反应制备的α-氨基腈是一类重要的医药、化工中间体，探寻其经济可行的绿色工业化制备方法具有重要的工业和商业价值。
具体地，现有技术也研究了对于n-取代的吡啶烷或吡咯烷衍生物的α-氨基腈的绿色制备方法。
例如，cn106946738a公开了一种以aibn作为单独氰基源合成α-氨基腈的方法，包括将三级胺加入到容器中，然后依次加入2,2'-偶氮二异丁腈、特戊酸、醋酸钠和分子筛，以甲醇作为溶剂，于85-95℃下反应7-9小时，冷却至室温，硅胶柱层析分离，得目标产物。
但是，该发明中使用的偶氮二异丁腈并不是个合适的氰源，甚至并不能作为高温下的氰源。这是由于aibn遇热分解的不稳定性导致的，aibn在64℃即开始分解，加热到接近100℃时急剧分解，非常容易引起爆炸、着火，分解的有机氰化物对人体有剧毒，而且aibn由于热不稳定性，难以在高温加热条件下长久反应。另外，该方法中使用的催化剂分子筛并不是效果优良的氰基化催化剂。
另外，环境友好的绿色化学有机反应是个非常活跃的研究领域，目标在于减少或消除化学反应带来的环境压力。虽然目前一步法合成α-氨基腈的方法已有报道，但是并没有高效的适用于n-取代吡咯烷类三级胺底物的氰基化方法，且氰源的使用一直无法摆脱毒性的问题。
因此对于难以反应的n-取代的吡咯烷衍生物，非常有必要寻找一种环境友好的氰化试剂和在温和的反应条件下通过氰基化反应合成α-氨基腈，并避免传统有毒有害的金属氰化物(如kcn，nacn等)及其他一些环境不友好的试剂大量使用。
技术实现要素：
为克服现有技术中吡咯烷类三级胺氰基化反应制备α-氨基腈的上述缺陷，本发明提供了一类改进的制备方法，该方法工艺简单、后处理简单、反应条件温和，并提供了更加安全的氰化剂以及高的产物收率。
本发明采用的氰化剂为六氰合铁(ⅱ)酸钾(又名亚铁氰化钾，k4fe(cn)6，在空气中非常稳定，由于其亚铁氰根离子中fe2+和中心cn-之间的紧密成键作用，使得其性质几乎无毒无害，甚至可用于食盐的辅助添加剂。另外，作为煤化学工业的加工共生物产品，相比其他金属氰化剂相比，产量大且价格低廉，尤其适用于低成本工业化生产。
虽然亚铁氰化钾作为氰化剂具有无毒和低成本的特点，但是相比氰化锌、二乙基氰化铝(et2alcn)等金属氰化剂，其反应活性较差，尤其是在吡咯烷基三级胺的氰基化反应中，难以得到高产率的α-氨基腈产物。
因此，本发明经过深入研究和大量创造性工作，探索了一种以吡咯烷类三级胺为原料的高效的和环境友好的合成α-氨基腈的方法，以过量的亚铁氰化钾为氰化试剂，在含有三氟乙醇的复合溶剂和特定金属催化剂条件下，以含氰基的碘苯基化合物为反应促进剂，通过一锅法反应实现了α-氨基腈的绿色合成。
本发明方法反应条件温和，在没有大幅增加反应时间的基础上有效降低了反应温度，而且此方法还具有产率高、后处理简单优点，并避免了大量有毒氰化剂的使用。本发明中采用的主溶剂为低毒的三氟乙醇，相比其他溶剂，高效且可循环使用。
具体地，本发明以吡咯烷类三级胺为原料合成α-氨基腈的反应式如下：
其中，取代基r为氢，卤素，c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；n为0或1。
其中，所述c1-c6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
所述c1-c6烷氧基则是指上述定义的“c1-c6烷基”与o原子相连后的基团。
所述卤素为f、cl、br或i；其中，所述卤素优选为氟、氯或溴。
具体地，上述以吡咯烷类三级胺为原料合成α-氨基腈的方法包括如下步骤：
s1：在装有搅拌的圆底烧瓶中分别加入三氟乙醇混合有机溶剂和吡咯烷类三级胺原料、复合金属催化剂，在碱存在下，室温混合搅拌5-10min，升温至60-80℃；
s2：加入2-5当量的氰化剂k4fe(cn)6，以及0.5-1当量的碘苯基衍生物反应促进剂，通氮气或氩气置换以除去反应体系中的空气，在搅拌条件下充分反应，用tlc检测反应进行至反应结束；
s3：反应完毕后冷却至室温，将反应体系抽滤除去催化剂，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集合并滤液，减压脱除溶剂并回收利用，使用硅胶柱层析分离氰基化产物(洗脱剂为v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝20∶1～10∶1)。
本发明方法中，所述混合有机溶剂包含三氟乙醇和至少一种有机溶剂，所述有机溶剂a选自ch3cn，ch2cl2，meoh，etoh，优选为ch2cl2和无水etoh，最优选为ch2cl2。
优选地，所述混合有机溶剂中的三氟乙醇体积比为至少50％，优选至少60％。
其中，溶剂的用量可由本领域技术人员根据实际情况进行调整，例如可以为：三级胺:溶剂＝1mmol:5-50ml溶剂。
本发明方法中，所述复合金属催化剂由主催化组分a和辅助催化组分b组成，催化组分a选自cu(otf)2或sc(otf)3，优选cu(otf)2；催化组分b选自醋酸铜或三碘化铟，优选醋酸铜。
进一步优选地，所述复合金属催化剂中催化组分a所占的重量比至少为60％，优选为至少70％。
优选地，所述复合金属催化剂的用量为三级胺质量的1-10wt％，优选1-5wt％。
本发明方法中，所述反应促进剂为2-碘-5-氰基三氟甲苯或下式所示化合物：
优选地，选自2-碘-5-氰基三氟甲苯或
本发明方法中，所述碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾；摩尔用量为三级胺原料的0.8-1.5倍。
本发明方法中，所述无水亚铁氰化钾可由k4fe(cn)6水合物脱水制得，包括：将亚铁氰化钾水合物研磨成粉末状，置于坩埚或平面皿中，在真空干燥箱中90℃下真空干燥12-16小时，得到无水的亚铁氰化钾。
本发明方法中，硅胶柱层析分离的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，按体积比计，优选石油醚:乙酸乙酯＝20:1～10:1。
本发明的有益效果包括但不限于以下几个方面：
(1)相比现有技术，本发明克服了吡咯烷类三级胺氰基化制备α-氨基腈反应困难、收率较低的问题，制备路线经济、符合绿色化学要求；
(2)以价格便宜、原料易得的无毒亚铁氰化钾代替了其它高毒性传统氰源，亚铁氰化钾的过量使用以及6个可反应的cn-增加了反应基团接触性，使得三级胺的使用效率大大提高，提高了产物产率；
(3)本发明通过合理的催化剂及反应促进剂组合大大促进了反应的进行，克服了现有技术以亚铁氰化钾为氰化试剂难以氰基化吡咯烷类三级胺的问题，反应条件温和，无需高温加热；
(4)在没有大幅增加反应时间的基础上有效降低了反应温度，后处理简单；
(5)创造性地引入低毒的三氟乙醇作为主要溶剂，三氟乙醇是本发明中高效的的反应介质，且可循环使用；其协同二氯甲烷类溶剂可达到最优化的效果；
(6)工艺更加环保，避免使用过量的氧化剂和aibn等危险的氰基负离子类氰基源，而且有效减少了废弃物的产生、防止重金属污染，降低了对环境造成的危害；
(7)本发明方法中的反应促进剂在促进自由基中间体产生的同时也是氰化剂，给反应提供了额外的氰源。
综上，相比传统的合成方法，本发明方法极大的提高了反应效率(并缩短了反应时间)，在保证产率的基础上降低了反应温度。温和的反应条件大大降低了操作危险性，利于工业化扩大生产，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
无水催化剂制备
将亚铁氰化钾水合物k4[fe(cn)6]·3h2o粉末100g，置于干燥的平底坩埚中，在90℃真空干燥箱中真空干燥16小时，取出研细，得到无水亚铁氰化钾k4[fe(cn)6]。
实施例1：
s1：在装有搅拌的圆底烧瓶中分别加入60ml三氟乙醇-二氯甲烷混合有机溶剂(三氟乙醇:二氯甲烷＝36ml:24ml)和三级胺原料n-苯基吡咯烷10mmol、cu(otf)2-醋酸铜复合催化剂2mg(其中cu(otf)2为1.2mg)，在8mmol叔丁醇钠存在下，室温混合搅拌10min，逐渐缓慢升温至60℃；
s2：加入30mmol氰化剂亚铁氰化钾k4fe(cn)6，以及5mmol的对三氟甲基碘苯衍生物作为反应促进剂，通氮气置换以除去反应体系中的空气，保持温度，在搅拌条件下充分反应，用tlc检测反应进行；其中，所述对三氟甲基碘苯衍生物结构如下：
s3：5h后反应完毕，冷却至室温，将反应体系抽滤除去催化剂，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集合并滤液，减压脱除溶剂并回收利用，使用硅胶柱层析分离(洗脱剂为v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝15∶1)，得到氰基化产物1.53g，以三级胺计α-氨基腈收率88.7％，纯度98.6％。
1hnmr(cdcl3,100mhz)δ＝7.33-7.29(m,2h),6.85(1h),6.85(1h),6.71(2h),4.45(1h),3.50-3.37(2h),2.46-2.40(1h),2.36-2.17(3h).
13cnmr(cdcl3,100mhz)：δ＝145.2,129.7,119.5,118.2,112.4,49.2,47.6,31.6,24.2；mh:173.1。
实施例2:
s1：在装有搅拌的圆底烧瓶中分别加入100ml三氟乙醇-二氯甲烷混合有机溶剂(三氟乙醇:二氯甲烷＝70ml:30ml)和n-苯基吡咯烷20mmol、sc(otf)3-醋酸铜复合催化剂3mg(其中sc(otf)32mg)，在16mmol叔丁醇钾存在下，室温混合搅拌5min，逐渐缓慢升温至70℃；
s2：加入60mmol氰化剂亚铁氰化钾k4fe(cn)6，以及15mmol的2-碘-5-氰基三氟甲苯作为反应促进剂，通氮气置换以除去反应体系中的空气，保持温度，在搅拌条件下充分反应，用tlc检测反应进行；
s3：反应完毕后冷却至室温，将反应体系抽滤除去催化剂，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集合并滤液，减压脱除溶剂并回收利用，使用硅胶柱层析分离(洗脱剂为v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝10∶1)，α-氨基腈产物收率90.2％，纯度98.5％。
实施例3
s1：在装有搅拌的圆底烧瓶中分别加入100ml三氟乙醇-二氯甲烷混合有机溶剂(三氟乙醇:二氯甲烷＝70ml:30ml)和n-苄基基吡咯烷20mmol、cu(otf)2-三碘化铟复合催化剂4mg(其中cu(otf)23mg)，在20mmol叔丁醇钾存在下，室温混合搅拌5min，逐渐缓慢升温至60℃；
s2:加入60mmol氰化剂亚铁氰化钾，以及20mmol的2-碘-5-氰基三氟甲苯作为反应促进剂，通氮气置换以除去反应体系中的空气，保持温度，在搅拌条件下充分反应约6h，反应基本结束；
s3：反应完毕后冷却至室温，将反应体系抽滤除去催化剂，洗涤滤饼，收集合并滤液，减压脱除溶剂，使用硅胶柱层析分离(洗脱剂为v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝15∶1)，α-氨基腈产物收率84.5％。
对比例1
除将实施例1中的复合溶剂体系替换为单溶剂三氟乙醇之外，其余反应条件不变(反应时间5h)，实施了对比实施例1，α-氨基腈产物产率82.2％。
对比例2-6
除将实施例1中的复合溶剂体系替换为其他下列单溶剂之外，其余反应条件不变(反应时间5h)，实施了对比实施例2-6，结果如下表1。
表1
对比例7
除将实施例1中的sc(otf)3-醋酸铜催化体系替换为醋酸铜之外，其余反应条件不变(反应时间5h)，实施了对比实施例7，α-氨基腈产率55.6％；反应时间延长至12h，α-氨基腈产率上升至73.2％。
对比例8
除将实施例1中的反应促进剂去除之外，其余反应条件不变(反应时间5h)，实施了对比实施例8，α-氨基腈产率70.1％。
反应时间延长至16h，α-氨基腈产率上升至80.2％。
对比实验结果显示，溶剂体系对产率具有较大影响。反应促进剂和催化剂也有一定影响，合适种类的试剂组合形成的反应体系相对现有技术具有显著进步。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。