美罗培南侧链中间体及其制备方法与流程

本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学
技术领域：
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背景技术：
：美罗培南是由dainipponsumitomopharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素。目前该药物主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。目前文献报道的美罗培南关键侧链(式ⅱ化合物)的合成均以反式-4-羟基脯氨酸(式ⅲ化合物)为起始原料，并对其氨基位进行适当保护[保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯(pnz.c1)、烯丙氧羰酰氯和boc酸酐等]，经多步反应得到4位构型翻转的中间体或硫醇内酯，再经适当反应即得目标侧链。自从专利jp5186476a(1993年7月27日)及其同族专利us5322952(1994年7月21日)、ep0551993(1993年7月27日)等首次报道了以(2s，4r)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸为原料，通过硫内酯环合的方法得到目标侧链以来，绝大部分文献均采用对硝基苄氧羰基作为氨基的保护基团。对于化合物(2s，4r)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物ⅰ)虽然其中有很多合成方法，但所有文献均没有提到化合物ⅰ的水合物情况以及晶型情况。而以化合物ⅰ为原料进行后续反应时，对水份的要求比较苛刻，一般要求水份≤0.1％，而合成工艺中一旦生成化合物ⅰ的水合物，水份则极难达标。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种美罗培南侧链中间体，能完全满足后续反应的需求，有利于目标美罗培南侧链工业化大规模生产的实现。同时，本发明还提供其制备方法，科学合理，简单易行。本发明所述的美罗培南侧链中间体，结构式如下：化合物ⅰx-ray粉末衍射2θ为15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26处有特征吸收峰；化合物ⅰ差式扫描量热仪dsc特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为136.71℃。所述的化合物ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ为11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62处有特征吸收峰；差示扫描量热仪dsc特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为80.08℃。差式扫描量热仪测试条件为30-130℃，升温速率5℃/min，开盖，无氮气环境。美罗培南侧链中间体(2s，4r)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物ⅰ以及水合物)具有如下特征：化合物ⅰx-ray粉末衍射特征吸收峰为：2θ(°)强度(计数)强度/％11.02385017.612.8325014.916.0686031.420.16671030.722.182183010021.961055048.322.76865039.623.9248011.425.62492022.528.5813606.230.1216107.434.0613406.135.4417207.9化合物ⅰ水合物x-ray粉末衍射特征吸收峰为：本发明所述的美罗培南侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：反应阶段：低温下向3-羟基脯氨酸和氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对硝基苄氧碳基氯，混合，tlc检测反应终点；洗涤阶段：将反应阶段混合物静置，分液后，水层用有机溶剂a洗涤2-3次；析晶过滤阶段：1.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，加入适量有机溶剂b，低温下缓慢滴加无机酸至ph为2，经养晶、过滤和淋洗后，得到化合物ⅰ湿品；2.将洗涤阶段所得水相转入反应瓶中，低温下加入无机酸调ph至2，经养晶、过滤和淋洗后得到化合物ⅰ水合物；干燥阶段：将得到的化合物ⅰ湿品进行干燥，得到化合物ⅰ；将化合物ⅰ水合物进行干燥，干燥后得到化合物ⅰ。所述的有机溶剂a为甲苯或二氯甲烷中的一种或两种；与反应阶段加入水的体积比为1:2-4。优选的，所述的有机溶剂a为甲苯。所述的反应阶段，低温为-5-5℃。所述的氢氧化钠水溶液质量浓度为5-9％。所述的3-羟基脯氨酸与对硝基苄氧碳基氯的质量比为1:5-8。所述的氢氧化钠与3-羟基脯氨酸的质量比为1:1.1-2.2。所述的析晶阶段所用无机酸为盐酸或硫酸，质量浓度为5-30％。所述的析晶阶段，加入无机酸调酸时，温度为-10-10℃。优选的，所述的无机酸调酸时，温度为0-5℃。所述的析晶阶段中，有机溶剂b为甲醇、乙醇或丙酮中的一种或几种。所述的析晶阶段，有机溶剂b质量为反应阶段所加水和有机溶剂b总质量的10-50％。所述的化合物ⅰ湿品在真空干燥箱内，于60℃下干燥8.0小时，取样检测水分＜0.1％时出料；化合物ⅰ水合物使用热风烘箱在40～42℃烘干12h，然后缓慢升温，每小时升高1-2℃，升温至60℃停止升温，升温过程中观察物料状态，每隔15min翻动粉碎物料一次，防止物料结块；稳定2h不结块以后，继续升温至80℃烘干8h，取样检测水分＜0.1％，出料。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1.制得的化合物ⅰ能满足后续反应对其水分的要求，有利于美罗培南侧链工业化生产的实现；2.本发明提供了化合物ⅰ及化合物ⅰ水合物晶型特征和区别，并提供了化合物ⅰ水合物向化合物ⅰ转变的方法；3.本发明通过改变析晶方法，在析晶工序即能得到无水化合物ⅰ，大大降低了后续烘料的难度，节省了大量的人力物力，具有极高的生产价值；4.所述的制备方法，科学合理，简单易行。附图说明图1是实施例1中化合物ⅰ水合物x-ray粉末衍射图谱；图2是实施例1中化合物ⅰ水合物差示扫描量热仪dsc图谱；图3是实施例2中化合物ⅰx-ray粉末衍射图谱；图4是实施例2中化合物ⅰ差示扫描量热仪dsc图谱；图5是实施例3中化合物ⅰx-ray粉末衍射图谱；图6是实施例3中化合物ⅰ差示扫描量热仪dsc图谱。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例1在500ml三口瓶中加入纯化水192g，加入氢氧化钠15.3g，搅拌溶清，降温至0℃；加入3-羟基脯氨酸30g，搅拌溶解；降温至-5℃，滴加对硝基氯甲酸苄酯甲苯液约180g，约1h滴毕，滴加完毕ph＝9；继续搅拌15min，然后静置20min，分液，得下层水相；向下层水相中加入甲苯63ml×3洗涤三次，静置分液；控制內温10℃，水相滴加6n盐酸，滴加至水相变浑浊停止滴加，ph＝4，加入少量晶种，搅拌至有较多晶体析出，继续滴加盐酸至ph＝2(共需要6n稀盐酸约52g)，降温至0℃，保温1h抽滤，用纯水洗至ph＝3，得化合物ⅰ水合物产品。其粉末衍射图谱见图1，其dsc图谱见图2。实施例2(2s，4r)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸水合物转变为无水化合物。将实施例1中湿品使用热风烘箱在40℃烘干12h，然后缓慢升温(每小时升高1℃)，升温至60℃停止升温，升温过程中观察物料状态，每隔15min翻动粉碎物料一次，防止物料结块。稳定2h不结块以后，继续升温，2h升温至80℃继续烘干8h，取样检测水分＜0.1％，出料，得化合物ⅰ，即无水(2s，4r)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸。其粉末衍射图谱见图3，其dsc图谱见图4。实施例3在500ml三口瓶中加入纯化水300g，加入氢氧化钠24g，搅拌溶清，降温至0℃；加入3-羟基脯氨酸32g，搅拌溶解；降温至-5℃，滴加对硝基氯甲酸苄酯甲苯液约144g，控制內温0℃，约1h滴毕，滴加完毕ph＝10；继续搅拌15min，然后静置20min，分液，得下层水相；向下层水相中加入甲苯75ml×3洗涤三次，静置分液；向水相中加入甲醇50g，控制內温5℃，滴加6n盐酸，滴加至水相变浑浊停止滴加，ph＝4，加入少量晶种，搅拌至有较多晶体析出，继续滴加盐酸至ph＝2(共需要6n稀盐酸52g)，降温至0℃，保温1h抽滤，用水：甲醇＝4:1的质量比混合液洗至ph＝3，得化合物ⅰ产品。其粉末衍射图谱见图5，其dsc图谱见图6。当前第1页12