一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm。本发明还公开了一种注射用的美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，能够保证药品有效、安全。本发明工艺简单、成本极低、工艺紧凑、控制简单，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药及药物制剂生产。
【专利说明】一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物【技术领域】[0001]本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、 以及包含该美罗培南原料药的药物组合物【背景技术】[0002]美罗培南(Meropenem)，化学名为(_)_ (4R, 5S, 6S) _3_[ (3S, 5S) _5_ ( 二甲基胺酰基)-3_吡咯烷]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4_甲基-7-氧-1-氮杂双环 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478~56~7】，具体结构式如式(I)所示。[0003]
【权利要求】
1.一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%~101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于 0.25% ;任何未知单个杂质不大于0.05% ;除A和B外其它杂质总和不大于0.2% ;丙酮残留不大于400ppm,优选不大于IOOppm ；其中所述杂质A为:
2.一种美罗培南原料药的制备方法，所述制备方法包括:将美罗培南粗品经精制、过滤得到母液3及美罗培南原料药，母液3经过纳滤膜浓缩后，将所得浓缩液加入到后续粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液(母液2)或未析出粗品的母液(母液I)中，结晶得到美罗培南粗品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在5XIO5Pa~20X 105Pa、优选 15 X IO5 Pa~20 X IO5 Pa的压力和5~35°C、优选10~25°C的温度下进行母液3的纳滤浓缩。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述母液3与所得浓缩液的重量比为5:1~15:1，优选7:1~10:1 ;所得浓缩液中美罗培南的含量为5~20%，优选7~ 15%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述结晶得到美罗培南粗品的体系中有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1~6:1 ;有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的方法，所述制备方法包括以下步骤:1)使美罗培南粗品溶解在温度为50°C~80°C的水中，再将所得溶液的温度降至 10°C~30°C得溶液I ;2)将经步骤I)得到的溶液I经活性炭脱色后过滤，以得到滤液II;以及3)将经步骤2)得到的滤液II的温度降至0°C~20°C以结晶，过滤后得到母液3和滤饼，所述滤饼经洗晶、干燥后得到美罗培南原料药；以及4)将经步骤3)得到的母液3通过纳滤浓缩后，加入到下一批粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液(母液2)或未析出粗品的母液(母液I)中，结晶得到美罗培南粗品。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤I)中以重量百分比计，美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，按无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8% ;任何未知单个杂质不大于0.3% ;除A和B外其它杂质总和不大于3.0%;其中所述杂质A为:
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)包括，将溶液I在15°C~ 25°C下经采用美罗培南粗品重量I~20%的活性炭脱色I~30分钟、优选I~10分钟后过滤，以得到滤液II ;或者，步骤2)中，溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)包括，将滤液 II的温度降至0°C~5°C以结晶，并养晶2~20小时，优选5~10小时；过滤后得到母液3 和滤饼，所述滤饼用丙酮淋洗以洗晶，在20°C~40°C、优选25°C~30°C下真空干燥3~10 小时、优选5~6小时，从而得到美罗培南原料药；优选地，所述养晶为搅拌养晶，其中搅拌速度为100~200转/分钟，优选110~130 转/分钟。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)还包括，在结晶前向步骤2)得到的滤液II中添加晶种；其中添加晶种的温度为0°C~20°C，优选0°C~5°C ;添加的晶种与美罗培南粗品的质量比为1%:1~10%: 1，优选1%:1~2%:1。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中在结晶前，取滤液II的1%~10%(重量比)，向其中加入有机溶剂结晶形成晶种，将所得晶种加入到剩余的滤液II中以进行结晶；其中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种，优选丙酮和/或四氢呋喃；所述部分滤液II与有机溶剂的重量(kg):体积(L)比为 1:2~1:6，晶种制备温度为5°C~20°C，优选10°C~15°C。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，在5X IO5Pa ~20 X 105Pa、优选 15 X IO5 Pa ~20 X IO5 Pa 的压力和 5 ~35°C、优选 10 ~25°C 的温度下进行母液3的纳滤浓缩，使得所述母液3与所得浓缩液的重量比为5:1~15: 1、优选7:1~10:1 ;所得浓缩液中美罗培南含量为5~20重量％，优选7~15重量％。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述结晶得到美罗培南粗品的体系中的有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1~6:1 ;有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种；优选地，结晶温度为5。。~15。。；进一步优选地，通过下述方法制备美罗培南粗品过程中的母液I和母液2:将保护美罗培南(或者保护美罗培南浓缩液)、THF、水、3，5，-二甲基吡啶、10%钯碳一并加入到高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应毕，过滤洗涤回收钯碳，得到母液I ;此母液中加入所述有机溶剂，控制温度10-15°C搅拌，过滤，洗涤，产品干燥，得美罗培南(化合物I)粗品及母液2。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法制备得到的原料药中美罗培南的含量为98.5%~101.0%，以无 水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25% ;任何未知单个杂质不大于0.05% ;除A和B外其它杂质总和不大于0.2% ;丙酮残留不大于400ppm,优选不大于lOOppm。
15.一种美罗培南药物组合物，其含有根据权利要求1所述的美罗培南原料药和药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195~1000:222 ；进一步优选地，所述药物组合物为注射剂。
【文档编号】C07D477/20GK103570718SQ201210269067
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】任鹏, 管曙光, 谭汉梯, 唐南湘, 唐秋停, 向斌波 申请人:深圳市海滨制药有限公司, 新乡海滨药业有限公司