一种替诺福韦酯糖精共晶及制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及替诺福韦酯与糖精按摩尔比1∶1结合形成的替诺福韦酯糖精共晶及其制备方法。

背景技术：

替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil)，化学名为(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯，分子式为c19h30n5o10p，是一种口服核苷酸类抗病毒药，用于治疗人免疫缺陷病毒(hiv)和乙型肝炎(hbv)。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。

替诺福韦酯是替诺福韦的前体药物，口服吸收后很快水解为替诺福韦，后者可被细胞激酶磷酸化形成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者可与5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒dna的合成，阻断病毒复制。然而替诺福韦酯对湿热不稳定，且水溶性较差，生物利用度低(世界华人消化杂志，2008，16：2679-2688)。

替诺福韦酯的晶型研究迄今仍为国际研究热点。专利ep20080858477中公开了替诺福韦酯的琥珀酸盐、l-酒石酸盐、草酸盐、蔗糖酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐。专利ep20100724845中公开了替诺福韦酯的琥珀酸盐。专利wo2014in00250中公开了替诺福韦酯马来酸盐晶型i和晶型ii。专利ep20080753753中公开了一种新的替诺福韦酯富马酸共晶盐。cn101781335中公开了一种替诺福韦酯富马酸盐的新晶型。cn105612167中公开了一种替诺福韦酯的磷酸二氢盐。

我们经过大量的试验，发现了替诺福韦酯与糖精形成的共晶，该共晶是一种完全不同于现有的糖精和替诺福韦酯的形态，可使替诺福韦酯晶体的特性溶出速率提高约12倍。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种替诺福韦酯糖精的共晶。

本发明制备的替诺福韦酯糖精的共晶，具有如下特征：

1、粉末x射线衍射(pxrd)

替诺福韦酯糖精共晶在4.08°、7.65°、10.42°、13.07°、13.57°、21.49°、22.64°等处有特征衍射峰，不同于糖精晶体和替诺福韦酯晶体。

2、差示扫描量热法(dsc)

替诺福韦酯糖精共晶在108.3℃处具单一的吸热熔融峰。

3、红外光谱(ft-ir)

替诺福韦酯糖精共晶(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：759.9、833.2、898.8、952.8、985.6、1037.7、1101.3、1128.3、1153.4、1261.4、1350.1、1377.1、1419.6、1517.9、1541.1、1583.5、1627.9、1654.9、1691.5、1735.9、2987.7、3313.7cm^-1。

4、经hplc测定，替诺福韦酯糖精共晶中糖精与替诺福韦酯结合的摩尔比为1∶1。

本发明的另一目的在于提供制备替诺福韦酯糖精共晶的方法，包括溶剂缓慢挥发法和旋转蒸发法。

溶剂缓慢挥发法：称取等摩尔糖精和替诺福韦酯溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，过滤至结晶容器中，覆盖透气薄膜，室温置于通风橱中缓慢挥发溶剂，获得透明或类白色固体。其中有机溶剂可为乙醇、乙腈、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。

旋转蒸发法：称取等摩尔糖精和替诺福韦酯溶解于有机溶剂中，过滤得澄清溶液，过滤至茄形瓶中，减压旋转蒸发溶剂，获得透明或类白色固体。其中有机溶剂可为乙醇、乙腈、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯；旋转蒸发温度为20～55℃，优选温度25～40℃。

本发明中公开的替诺福韦酯糖精共晶与原来的糖精晶体和替诺福韦酯晶体的粉末x射线衍射图谱、dsc图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的糖精和替诺福韦酯的形态，且具有良好的特性溶出速率。

附图说明

图1是糖精晶体的粉末x射线衍射图。

图2是替诺福韦酯晶体的粉末x射线衍射图。

图3是替诺福韦酯糖精的共晶的粉末x射线衍射图。

图4是糖精晶体的dsc图。

图5是替诺福韦酯的dsc图。

图6是替诺福韦酯糖精的共晶的dsc图。

图7是糖精晶体的红外光谱图。

图8是替诺福韦酯晶体的红外光谱图。

图9是替诺福韦酯糖精的共晶的红外光谱图。

图10是替诺福韦酯晶体、替诺福韦酯糖精共晶在水中替诺福韦酯的特性溶出曲线对比。

具体实施方式

1、特性溶出速率测定

将替诺福韦酯晶体、替诺福韦酯糖精的共晶分别过100目筛，分别精密称取固体粉末250mg，在相同的压力下用液压机压制成直径为13mm致密规整的药片。将药片的底面和侧面用蜂蜡模型包裹，使其只有一个圆形表面与溶出介质接触。对于替诺福韦酯晶体，接触介质面的表面积为1.3273cm²。溶出试验方法按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，测定介质为水，介质体积500ml，转速50rpm，溶出介质温度37℃。试验开始后，分别在2、5、10、15、20min取样，每次取样5ml，并补充5ml溶出介质。取出的溶液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行hplc分析。

替诺福韦酯的测定采用如下所述hplc法：

采用shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，spd-10a检测器，lc-10ad泵)测定。以shim-packvp-ods柱(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱；以甲醇：0.02mol/l磷酸盐缓冲液(用1mol/lnaoh调节ph至6.0)(52∶48)为流动相；检测波长为260nm。

溶剂的配制：甲醇∶0.02mol/l磷酸盐缓冲液(用1mol/lh3po4调节ph至3.0)＝(58∶42)。

对照品溶液的配制：精密称取替诺福韦酯对照品10.0mg，置50ml量瓶中，用上述溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀即可。

特性溶出速率通过溶出量(mg·cm^-2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。结果见附图10。

在特性溶出试验过程中，替诺福韦酯晶体从片子表面缓慢溶出，直至试验结束裸露面仍为完整的圆形；而替诺福韦酯糖精共晶的溶出显著快于替诺福韦酯晶体，在20min内片剂已几乎溶完，其后面的时间点浓度明显偏离直线，因此采用前5个时间点计算特性溶出速率。

与原替诺福韦酯晶体相比，该共晶使替诺福韦酯的特性溶出速率提高约12倍。

2、替诺福韦酯糖精共晶中糖精与替诺福韦酯结合比例的测定

替诺福韦酯、糖精的测定采用如下所述hplc法：

采用shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，spd-10a检测器，lc-10ad泵)测定。以shim-packvp-ods柱(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱；以甲醇-0.02mol/l磷酸盐缓冲液(用1mol/lnaoh调节ph至6.0)(52∶48)为流动相；检测波长为260nm。

溶剂：甲醇-0.02mol/l磷酸盐缓冲液(用1mol/lh3po4调节ph至3.0)(65∶35)

替诺福韦酯标准溶液：精密称取10.16mg替诺福韦酯对照品置50ml量瓶中，加入适量溶剂震荡溶解，定容，摇匀得替诺福韦酯标准溶液，进样测定，结果替诺福韦酯峰面积为5314528。

糖精标准溶液：精密称取3.53mg糖精对照品置50ml量瓶中，加入适量溶剂震荡溶解，定容摇匀得糖精标准溶液，进样测定，结果糖精峰面积为690824。

供试品溶液：精密量取替诺福韦酯糖精共晶13.53mg置50ml量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容，摇匀，进样测定，结果替诺福韦酯峰面积为5616050，糖精的峰面积为753446。

替诺福韦酯糖精共晶中糖精与替诺福韦酯的结合摩尔比为：

3、粉末x射线衍射(pxrd)

仪器：d8advancex射线衍射仪(bruker，germany)

靶：cu-kα辐射

波长：1.5406a

管压：40kv

管流：40ma

步长：0.02°

扫描速度：4°/min

结果：替诺福韦酯糖精共晶在4.09°、7.66°、10.43°、13.07°、13.58°、15.58°、17.85°、19.34°、20.49°、21.51°等处有特征衍射峰，不同于糖精晶体、替诺福韦酯晶体、糖精晶体。

4、差示扫描量热法(dsc)

仪器：netzschdsc204f1phoenix差示扫描热分析仪(netzsch，germany)

范围：40～300℃

升温速度：10℃/min

替诺福韦酯晶体在100.4℃处具有吸热熔融峰。

糖精晶体在227.1℃处具有吸热熔融峰。

替诺福韦酯糖精共晶在108.3℃处具有单一的吸热熔融峰。

5、熔点

仪器：ry-1熔点仪(天津分析仪器厂)

替诺福韦酯晶体的熔点为98～105℃。

糖精晶体的熔点为224～229℃。

替诺福韦酯糖精共晶的熔点为108～115℃。

6、红外光谱(ft-ir)

仪器：iraffinity-1s型红外光谱仪(shimadzu，japan)

替诺福韦酯糖精共晶(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：759.9、833.2、898.8、952.8、985.6、1037.7、1101.3、1128.3、1153.4、1261.4、1350.1、1377.1、1419.6、1517.9、1541.1、1583.5、1627.9、1654.9、1691.5、1735.9、2987.7、3313.7cm^-1。

实施例1：替诺福韦酯糖精共晶的制备

将2.08g替诺福韦酯和0.73g糖精加至20ml乙酸乙酯，室温超声溶解得澄清溶液，过滤至结晶容器中，可透气薄膜覆盖，室温置于通风橱中缓慢挥发溶剂，待液体挥发完全得到透明或类白色固体；25℃真空干燥24h，得到白色粉末2.53g。

实施例2：替诺福韦酯糖精共晶的制备

将2.08g替诺福韦酯和0.73g糖精加入20ml乙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，过滤至结晶容器中，可透气薄膜覆盖，室温置于通风橱中缓慢挥发溶剂，待液体挥发完全得透明或类白色固体；25℃真空干燥24h，得到白色粉末2.35g。

实施例3：替诺福韦酯糖精共晶的制备

将2.08g替诺福韦酯和0.73g糖精加至20ml乙腈，室温超声溶解得澄清溶液，过滤至结晶容器中，可透气薄膜覆盖，室温置于通风橱中缓慢挥发溶剂，待液体挥发完全得到透明或类白色固体；25℃真空干燥24h，得到白色粉末2.40g。

实施例4：替诺福韦酯糖精共晶的制备

将2.08g替诺福韦酯和0.73g糖精加入20ml乙酸乙酯中，室温超声溶解得澄清溶液；过滤至茄形瓶中，于25℃下减压旋转蒸发溶剂，得到透明或类白色固体；25℃真空干燥24h，得到白色粉末2.45g。

实施例5：替诺福韦酯糖精共晶的制备

将2.08g替诺福韦酯和0.73g糖精加入20ml乙酸乙酯中，室温超声溶解得澄清溶液；过滤至茄形瓶中，于40℃下减压旋转蒸发溶剂，得到透明或类白色固体；25℃真空干燥24h，得到白色粉末2.02g。