本发明涉及一种烷基腈类化合物的制备方法。
背景技术：
烷基腈类化合物是有机合成中的重要中间体，可以转化为许多相应的烷基酰胺、烷基胺、含氮杂环、烷基羧酸及其衍生物等等，也是医药、农药以及一些有机材料的重要结构单元(fleming,f.f.；yao,l.；ravikumar,p.c.；funk,l.；shook,b.c.j.med.chem.2010,53,7902.)。例如2018年4月，由礼来和incyte公司合作带来的baricitinib是一款每日一次口服jak抑制剂，主要用于炎症和自身免疫性疾病的治疗；目前，美国fda关节炎咨询委员会已建议批准2mgbaricitinib，作为每日一次口服药物治疗对甲氨蝶呤(methotrexate)反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(ra)成人患者；cefmetazolesodium作为第一代头孢菌素，与其它β-内酰胺抗生素作用机制相似，是通过干扰粘肽交叉联结而影响细菌细胞壁的合成，由于细胞壁的缺陷或薄弱，细菌呈现畸形，继以迅速溶解死亡，从而起到抗菌作用；而fenproporex作为苯丙胺类食欲抑制剂，也可用于治疗各种肥胖症。这些药物由于氰基自身的各种反应特性，被广泛应用于药物小分子的结构修饰与改造中，并成为先导化合物结构优化的重要研究策略之一，备受广大化学家的关注与重视。
在农药中，氰基也是一个不可或缺的活性基团，它有利于促进化合物亲水亲油平衡、电子传递以及活性呈现。经对全球576个作物保护用农药的统计，其中有45个为含氰基的农药品种。其中，杀虫剂有26个(占57.78％)；杀菌剂有14个(占31.11％)；除草剂有5个(占11.11％)。
此外，烷基腈类化合物在有机功能材料方面也有一定的应用价值。利用烷基腈类化合物中的氰基与锂离子之间存在弱配位作用，当以含氰基的离子塑晶作为电解质时，锂盐在含氰离子塑晶中的室温溶解度会大大增加，离子液体的室温导电性也会大大提高，能够更好地应用于二次锂离子电池领域。另外，因其与锂盐的配位作用，锂离子可以在离子塑晶中形成一条锂离子通道，从而增加锂离子的迁移数，改善电解质与电极界面的相容性。人们还发现当将烷基氰片段引入分散染料时，分散染料的色光鲜艳度会有极大的提高，染料的各项牢度也会有明显的改善，能够更好地应用于涤纶等合成纤维的染色和印花。
鉴于烷基腈类化合物的应用价值，其合成方法的研究也备受化学家们的关注。其中最经典、最常用的方法便是烷基卤化物与金属氰盐(kcn或nacn)的亲核取代反应。
对于一级烷基卤化物的氰基化反应，亲核取代反应是一个十分高效的方法。该方法一般需要使用极性溶剂，如乙醇/水、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，可以良好至优秀的收率得到氰基化产物。但是该反应往往需要采用剧毒的kcn、nacn、tbacn(四丁基氰化胺)以及在使用过程中可能会产生氰化氢的丙酮氰醇等为氰源。而以价格低廉、毒性较低的氰化锌作为氰基化试剂参与的亲核取代反应则未见报道。
此外，使用过渡金属催化手段实现有机卤化物的氰基化反应无疑为有机氰化物的合成提供了简捷高效的方法。目前所报道的工作大多局限于金属催化的苄基卤化物的氰基化反应。2011年，河南科技大学的王健吉小组发现当以k4[fe(cn)6]为氰源，在催化体系pd(oac)2/pph3中加入适量的na2co3，在140℃下实现了一级苄氯的氰基化反应(ren,y.；yan,m.；zhao,s.；sun,y.；wang,j.；yin,w.；liu,z.tetrahedronletters.2011,52,5107.)。需要指出的是，当在苄氯中苯环的邻位引入具有一定位阻的甲基时，氰基化产物的收率会有明显的降低。而当将催化剂更换为cui，不需要向体系中加入na2co3，在180℃可实现一级苄氯的氰基化反应(ren,y.；dong,c.；zhao,s.；sun,y.；wang,j.；ma,j.；hou,c.tetrahedronletters2012,53,2825.)。相比之前的工作，该催化体系更为简单，且能将苯环邻位具有位阻的的氰基化产物的收率提升至66％，在一定程度上克服了位阻对于氰基化反应的影响。不足之处在于，该体系温度过高。金属催化的苄基卤化物的氰基化反应主要集中于一级苄氯，二级苄氯的氰基化反应仅有一例，即2014年，obora等以tmscn为氰源，使用催化体系ni(cod)2/pph3，在温和的条件下实现的一级苄氯、二级苄氯的氰基化反应。(satoh,y.；obora,y.rscadv.2014,4,15736.)。但是，该反应使用了空气中不稳定的零价镍，而且所使用的氰源也较为昂贵、毒性较大；且该反应仅适用于一级和二级苄氯，对于未活化的烷基卤化物则不适用。非活化的一级烷基卤化物的氰基化反应则十分少见有报道。
因此，探究和发展廉价的催化剂如镍和廉价的配体催化的更加高效、简捷、温和的烷基卤化物的氰基化方法则显得十分迫切和需要，并且将为实现烷基腈类化合物的工业合成提供更好的应用前景。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的一级烷基腈类化合物的制备方法所使用的氰基化试剂毒性较大、催化剂在空气中不稳定、价格昂贵、需要特殊的反应装置以及对人体有害的紫外光的长时间照射，以及官能团兼容性差、底物普适性不好等缺陷，而提供了一种烷基腈类化合物的制备方法。本发明的制备方法可以以低毒性的氰基化试剂，简捷高效地实现一级烷基卤化物的氰基化，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式i所示的烷基腈类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在添加剂存在下，将氰基化试剂与如式ii所示的烷基卤化物进行如下所述的取代反应，得到如式i所示的烷基腈类化合物即可；所述的氰基化试剂为zn(cn)2和/或cu(cn)2；所述的添加剂为无机碱、有机碱和季铵盐中的一种或多种；
其中，x为卤素；
r1为未取代或r1-1取代的脂烃基、未取代或r1-2取代的脂环烃基、未取代或r1-3取代的杂环烷基、未取代或r1-4取代的杂环烯基、未取代或r1-5取代的芳基或者、未取代或r1-6取代的杂芳基；
所述的r1-1、r1-2、r1-3、r1-4、r1-5和r1-6独立地为f、-cn、-no2、-so2h、-so3h、-oh、-co2h、-cho、＝o(即，碳原子上的两个偕氢被基团o取代)、＝s(即，碳原子上的两个偕氢被基团s取代)、-(ch2)n-nhr1-1-1、-(ch2)n-or1-1-2、-(ch2)n-sr1-1-3、或rx；所述的rx独立地为未取代或r1-1-7取代的如下基团：c1～c10烷基、c2～c10烯基、c2-c10炔基、c3～c12环烷基-(ch2)n-、“具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环基-(ch2)n-、“具有c3-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(ch2)n-、c6-c14芳基-(ch2)n-、“具有c1-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(ch2)n-、c1～c10烷氧基、或c6-c14芳基-(ch2)n-o-；
或者，所述的r1-3和r1-4还独立地为氮保护基团(当与氮原子连接时)；
r1-1-1为氮保护基团，r1-1-2为氧保护基团；r1-1-3为硫保护基团；n独立地为0、1、2、3或4；
所述的r1-1-7各自独立地为f、-cf3、-cn、-no2、-so2h、-so3h、-oh、-co2h、-cho、＝o、＝s、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基或苯基。
本发明中，所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，本发明中较佳地为亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)、酰胺类溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dma)、六甲基磷酰胺(hmpa或hmpt)和n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的一种或多种，又例如n-甲基吡咯烷酮)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种。
所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；本发明中所述如式ii所示的烷基卤化物与所述的溶剂的摩尔体积比可为0.1mol/l～2mol/l，较佳地为0.25mol/l～1mol/l。
本发明中，所述的有机碱较佳地为吡啶类有机碱(例如，吡啶、4-甲基吡啶、4-氨基吡啶和4-二甲氨基吡啶(dmap)中的一种或多种；又例如4-氨基吡啶和/或4-二甲氨基吡啶)和/或c1-c4烷基取代的胺(例如三乙胺和/或三丁基胺)。
本发明中，所述的无机碱较佳地为k2co3、na2co3、cs2co3和csf中的一种或多种；更佳地为cs2co3。
本发明中，所述的季铵盐较佳地为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺和四丁基醋酸铵中的一种或多种；更佳地为四丁基氯化铵和/或四丁基溴化铵。
在本发明的某一方案中，所述的添加剂为所述的季铵盐、或者所述的季铵盐与所述的有机碱。
本发明中，所述的如式ii所示的烷基卤化物与所述的氰基化试剂的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，较佳地为1:0.5～1:5(例如1:0.8)。
本发明中，所述的如式ii所示的烷基卤化物与所述的添加剂的摩尔比可为1:0.5～1:5，较佳地为1:1～1:2.5(例如1:1、1:2、1:2.5)。
本发明中，所述取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如50℃～200℃，较佳地为80℃～140℃(例如80℃、100℃、120℃、140℃)。
本发明中，所述的取代反应可在本领域该类反应中常规的惰性气氛下进行，所述的惰性气体较佳地为氮气和/或氩气。
在所述的反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以如式ii所示的烷基卤化物消失或不再反应时为反应终点。
所述的制备方法，较佳地其包括如下步骤：仅在所述的溶剂和所述的添加剂存在下，将所述的氰基化试剂与所述的如式ii所示的烷基卤化物进行所述的所述的取代反应，得到所述的如式i所示的烷基腈类化合物即可。
本发明中，所述的x较佳地为氯、溴或碘；更佳地为氯或溴。
本发明中，所述的“取代”的个数可为一个或多个；当所述的“取代”的个数为多个时，可为2、3、4或5个；存在多个“取代”时，所述的“取代”相同或不同。
本发明中，n较佳地各自独立地为0或1。
本发明中，当r1为未取代或r1-1取代脂烃基时，所述的脂烃基可独立地为本领域常规的烷基、烯基或炔基。所述的烷基独立地为c1～c10烷基(例如c1～c6烷基，又例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基[例如正戊基]或己基)。所述的烯基独立地为c2-c10烯基(例如c2-c6烯基)。所述的炔基独立地为c2-c10炔基(例如c2-c6炔基)。
本发明中，当r1为未取代或r1-2取代脂环烃基时，所述的脂环烃基可独立地为c3-c20脂环烃基。
本发明中，当r1为未取代或r1-3取代杂环烷基时，所述的杂环烷基可独立地为具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s，杂原子数为1-4个的杂环烷基。
本发明中，当r1为未取代或r1-4取代的杂环烯基时，所述的杂环烯基可独立地为具有c3-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个的杂环烯基。
本发明中，当r1为未取代或r1-5取代芳基时，所述的芳基可独立地为c6-c14芳基(例如苯基)。
本发明中，当r1为未取代或r1-6取代的杂芳基时，所述的杂芳基可独立地为具有c1-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个的杂芳基。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c1～c10烷基时，所述的c1～c10烷基可独立地为c1-c6烷基。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c2-c10烯基时，所述的c2-c10烯基可独立地为c2-c6烯基。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c2-c10炔基时，所述的c2-c10炔基可独立地为c2-c6炔基。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c3～c12环烷基-(ch2)n-时，所述的c3～c12环烷基可独立地为c3-c6环烷基。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的“具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(ch2)n-时，所述的杂环基可独立地为“具有c2-c5碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-3个”的杂环烷基(例如吡咯烷基[又例如
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的“具有c3-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(ch2)n-时，所述的杂环烯基可独立地为“具有c3-c5碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-2个”的杂环烯基(例如2,3-二氢-1h-吡咯基[又例如
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基、或、未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基-(ch2)n-o-时，所述的c6-c14芳基可独立地为c6-c12芳基(例如苯基)。
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的“具有c1-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(ch2)n-时，所述的杂芳基可独立地为“具有c2-c9碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-3个”的杂芳基(例如吡咯基
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的“具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(ch2)n-时，所述的r1-1-7取代的“具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环基为1,3-二酮-2-异吲哚基
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基、或、未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基-(ch2)n-o-时，所述的r1-1-7取代的c6-c14芳基-(ch2)n-o-为
本发明中，当所述的rx为未取代或r1-1-7取代的c1～c10烷氧基时，所述的c1～c10烷氧基可为c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，又例如甲氧基)。
本发明中，当所述的r1-3或r1-4为氮保护基团、或当所述的r1-1-1为氮保护基团时，所述的氮保护基团较佳地为叔丁基氨基甲酸酯(boc)或对甲苯磺酰基(tosyl，ts或tos)。
本发明中，当所述的r1-1-2为氧保护基团时，所述的氧保护基团较佳地为叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms/tbs)。
本发明中，当所述的r1-1-7为c1～c4烷基时，所述的c1-c4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
本发明中，当所述的r1-1-7为c1～c4烷氧基时，所述的c1-c4烷氧基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
本发明中，当所述的r1独立地为未取代或r1-5取代的芳基时，所述的r1-5可为c1～c4烷氧基。
本发明中，当所述的r1独立地为未取代或r1-5取代的芳基时，所述的r1可为苯基或
本发明中，当所述的rx独立地为未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基-(ch2)n-、或、未取代或r1-1-7取代的c6-c14芳基-(ch2)n-o-时，所述的c6-c14芳基-(ch2)n可为苯基或苄基。
在本发明的某一方案中，所述的如式ii所示的烷基卤化物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：r1独立地为未取代或r1-1取代的脂烃基、或、未取代或r1-5取代的芳基；
较佳地，所述的r1-1或r1-5独立地为＝o、-(ch2)n-or1-1-2或rx；所述的rx独立地为未取代或r1-1-7取代的如下基团：“具有c2-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烷基-(ch2)n-、“具有c3-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂环烯基-(ch2)n-、c6-c14芳基-(ch2)n-、“具有c1-c10碳原子、杂原子选自n、o和s、杂原子数为1-4个”的杂芳基-(ch2)n-或c6-c14芳基-(ch2)n-o-。
所述的如式ii所示的烷基卤化物，可选自如下任一结构：
所述的如式i所示的烷基腈类化合物，可选自如下任一结构：
本发明还提供了一种添加剂在制备如式i所示的烷基腈类化合物中作为催化剂的应用，所述的添加剂为无机碱、有机碱和季铵盐中的一种或多种；
其中，所述的添加剂和r1的定义如上所述。
所述的应用，其包括如下步骤：在溶剂中，在添加剂存在下，将氰基化试剂与如式ii所示的烷基卤化物进行如下所述的取代反应，得到所述的式i所示的烷基腈类化合物即可；所述的氰基化试剂为zn(cn)2和/或cu(cn)2；
其中，所述取代反应的操作和条件如上所述。
定义
在此描述的化合物可以包含一个或多个非对称中心，并且从而能以多种异构体形式存在，例如，对映体和/或非对映体。例如，在此描述的化合物可以处于单一的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以处于立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物以及复函一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高压液相色谱法(hplc)以及手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。
术语“取代的”是指基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基替换。除非另作说明，“取代的基团”是指在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给出的结构中的多于一个位置被取代时，在每个位置的取代基或是相同的或是不同的。术语“取代的”预期包括被有机化合物的所有允许的取代基的取代，在此描述的取代基的任何一个都能导致稳定化合物的形成。本发明预期这种结合的任何一个以及全部，以便达到稳定的化合物。
术语“取代”是指基团通过单键、双键或者稠合的方式连接。
示例性碳原子取代基包括但不限于，-cn、-no2、-so2h、-so3h、-oh、-co2h、-cho、c1-10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20环烷基、3-10元杂环基、c6-c14芳基以及5-6元杂芳基；或在碳原子上的两个偕氢被基团(例如o、s或n)替换(例如形成＝o、＝s或亚胺)。
本发明中，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或如在此描述的满足杂原子的化合价并且导致稳定部分的形成的任何合适的取代基。
本发明中，氮原子可以是取代的或未取代的，只要化合价允许，并且包括伯、仲、叔以及季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于，氢、-oh、-cn、c1-10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20环烷基、3-10元杂环基、以及c6-c14芳基。在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称作氨基保护基团)。氮保护基团在该领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(protectinggroupsinorganicsynthesis)，t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(johnwiley&sons)，1999，通过引用结合在此。例如，氮保护基团(如酰胺基团)包括但不限于，甲酰胺，乙酰胺，以及苯甲酰胺；氮保护基团(例如氨基甲酸酯基团)包括但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(fmoc)、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(dbd-tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-二苯基)乙基氨基甲酸酯(bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(pyoc)、叔丁基氨基甲酸酯(boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(voc)、烯丙基氨基甲酸酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、苄基氨基甲酸酯(cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(moz)、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(msz)、[2-(1,3-二硫化环戊烷基)]甲基氨基甲酸酯(dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(mtpc)、2,4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(bmpc)、2-乙磷基氨基甲酸酯(peoc)、2-三苯基异丙磷基氨基甲酸酯(ppoc)、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、以及2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(tcroc)；氮保护基团(例如磺酰胺基团)包括但不限于，对-甲苯磺酰胺(ts)，苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-tri甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(pmc)、甲烷磺酰胺(ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、以及4-(4′,8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)；其他氮保护基团包括但不限于，n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴胺(phf)、n-二茂铁基甲基氨基(fcm)、n-亚环己基胺、n-硼烷衍生物、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝胺、n-亚硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦胺(dpp)、二甲基硫代膦胺(mpt)、二苯基硫代膦胺(ppt)、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。
本发明中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称作羟基保护基团)。氧保护基团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(protectinggroupsinorganicsynthesis)，t.w.greene以及p.g.m.wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(johnwiley&sons)，1999，通过引用结合在此。示例性氧保护基团包括但不限于，甲基、甲氧基甲基(mom)、甲基硫代甲基(mtm)、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄基氧甲基(bom)、对甲氧基苄基氧甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基(pom)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、三甲基硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(peoc)、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(ts)。
本发明中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称作巯基保护基团)。硫保护基团在本领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团，示例性硫保护基团可为上述示例性氧保护基团。
术语“卤素”是指氟(氟，-f)，氯(氯，-cl)，溴(溴，-br)或碘(碘，-i)。
术语“脂烃基”是指烷基、烯基或炔基。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(“c1-c20烷基”)的直链或支链的饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团具有1至10个碳原子(“c1-c10烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至6个碳原子(“c1-c6烷基”)，优选c1～c4烷基。术语“c1～c6烷基”较佳地独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；其中，甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、1-乙基-丙基(3-戊基、c5)、1-甲基-丁基(2-戊基、c5)、2-甲基-1-丁基(c5)、3-甲基-1-丁基(c5)、新戊基(c5)、异戊基或3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)、正己基(c6)以及异己基(c6)。术语“c1～c4烷基”意指包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、或异丁基。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳双键并且没有碳碳三键的直链或支链的烃基团(“c2-c20烯基)”。该一个或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。在一些实施例中，烯基基团具有2至10个碳原子(“c2-c10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至6个碳原子(“c2-c6烯基”)，例如，乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等等。烯基的另外实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等等。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳三键以及任选地一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基团(“c2-c20炔基”)。该一个或多个碳碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。在一些实施例中，炔基基团具有2至10个碳原子(“c2-c10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至6个碳原子(“c2-c6炔基”)，例如，乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)、戊炔基(c5)、己炔基(c6)等等。炔基的另外的实包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)等等。
术语“脂环烃基”是指单环的(“单环的脂环烃基”)或者包含稠合的、桥联的或螺的多环系统(例如二环系统(“二环的脂环烃基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的碳环取代基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-20个碳原子的环可以表示为c3-c20脂环烃基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-10个碳原子的环可以表示为c3-c10脂环烃基，包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚基(c7)、二环[2.2.2]辛基(c8)、环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、2,3-二氢化茚基(c9)、八氢-1h-茚基(c9)、1,2,3,4-四氢-萘基(c10)、5,6,7,8-四氢-萘基(c10)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)。在一些实施例中，“脂环烃基”是具有3至10个环原子的单环的，饱和的碳环基基团(“c3-c10环烷基”)。除非另有规定，碳环基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的c3-c10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是取代的c3-c10碳环基。
术语“环烷基”是指饱和的单环、或者包含稠合的、桥联的或螺的多环系统的碳环取代基。在一些实施例中，具有3-20个碳原子的环可以表示为c3-c20环烷基。在一些实施例中，“c3-c12环烷基”是具有3-12个碳原子的单环的，饱和的碳环基基团，较佳地为c3-c6环烷基，例如环丙基(c3)、环丁基(c4)、环戊基(c5)、环己基(c6)。环烷基的另外的实包括环庚基(c7)、环辛基(c8)、金刚烷基(c10)以及环十二烷基(c12)。
“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂环烯基”。“杂环基”是指具有c2-c10碳原子以及1至4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的非芳香族环系统的基团。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括如以上定义的杂环系统，与一个或多个碳环基基团稠合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或如以上定义的杂环系统，与一个或多个芳基或杂芳基稠合的(其中连接点在杂环上)。在一些实施例中，杂环基基团是具有c2-c10碳原子以及1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮，氧，以及硫)的非芳香族环系统。
“杂环烷基”是指如上所述的饱和的非芳香族环系统的“杂环基”。包含一个杂原子的示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基。包含一个杂原子的示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁基、环氧丙烷基以及硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。包含两个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，二氧戊环基、氧杂硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)以及唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。包含一个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫化环戊烷基。包含两个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基以及二噁烷基。包含三个杂原子的示例性6-元杂环基基团包括但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。包含一个杂原子的示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基以及硫杂环庚烷基。包含一个杂原子的示例性8-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环辛四烷基(azocanyl)、氧杂环辛四烷基(oxecanyl)以及硫杂环辛四烷基(thiocanyl)。稠合至c6芳基环(在此也称为5,6-二环杂环)的示例性5-元杂环基基团包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等等。稠合至芳基环的示例性6-元杂环基基团(在此也称为6,6-二环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。
“杂环烯基”是指如上所述的含有烯键的、不饱和的非芳香族环系统的“杂环基”。在一些实施例中，杂环烯基是指杂原子为n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基。示例性1,2,5,6-四氢吡啶基、4,5-二氢恶唑基。
“芳基”是指具有6-14个原子以及零个杂原子、单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“c6-c14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环原子(“c10芳基”；例如，联苯基或萘基<如1-萘基和2-萘基>)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环原子(“c14芳基”；例如，菲基或蒽基)。除非另有规定，芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的c6-c14芳基。在某些实施例中，该芳基基团是任选取代的c6-c12芳基。在本发明中，芳基包括未取代的或取代的芳基，其中取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c3～c10环烷基、-cn、羟基、醛基、酰基、-nr2-3r2-4，其中r2-3和r2-4为h或c1-c4烷基。代表性的芳基包括带有给电子和/或吸电子取代基的芳基，如对甲苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基等。)
“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-10元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。在其中一个环不包括杂原子的二环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中连接点可以是在其中一环上，即，或者该环承载杂原子(例如，2-吲哚基)或该环不包含杂原子(例如，5-吲哚基)。在某些实施例中，杂芳基基团是具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的5-6元芳香族环系统(“5-6元杂芳基”)；在此定义范围内的杂芳基，包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及噻吩基。包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，三氮唑基、噁二唑基以及噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，四唑基。包含一个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，吡啶基。包含两个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。包含三或四个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括但不限于，独自地三嗪基以及四嗪基。示例性5,6-二环杂芳基基团包括但不限于，吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-二环杂芳基基团包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基以及喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括但不限于，吖啶基、咔唑基。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的n-氧化物衍生物。除非另有规定，杂芳基基团的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是任选取代的5-10元杂芳基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和环烷基的定义。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以以低毒性的金属氰化试剂，简捷高效地实现一级烷基卤化物的氰基化，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备例1(4c)
氩气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入吲哚(2.34g,20.0mmol),二甲基亚砜(40ml)，氢氧化钾(1.46g,26.0mmol)，室温搅拌15min后，1-溴-3-氯丙烷(5.93ml,60.0mmol)慢慢加入到混合物中，将其置于室温反应16h。tlc检测反应完全，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝500:1，产物为浅黄色液体2.87g，产率74％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.20(t,j＝7.2hz,1h),7.12-7.08(m,2h),6.48(d,j＝3.2hz,1h),4.27(t,j＝6.4hz,2h),3.38(t,j＝6.0hz,2h),2.19(quint,j＝6.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.74,128.62,127.96,121.56,121.00,119.42,109.18,101.41,42.73,41.80,32.50.
制备例2(6f)
空气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入6-溴正己醇(1.81g,10mmol)，二氯甲烷(20ml)，咪唑(1.36g,20mmol)，待充分溶解后，室温下向体系中慢慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.26g,15mmol)，有大量白色固体析出，室温反应7h。tlc检测反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝100:1，产物为黄色液体2.33g，产率79％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.60(t,j＝6.4hz,2h),3.40(t,j＝6.8hz,2h),1.86(quint,j＝6.8hz,2h),1.55-1.31(m,6h),0.89(s,9h),0.04(s,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ62.99,33.88,32.78,32.58,27.95,25.94,24.99,18.33,-5.31.
制备例3(6g)
氩气下，装有搅拌子的反应瓶中依次加入邻苯二甲酰亚胺(1.47g,10mmol),碳酸钾(4.15g,30mmol),四丁基溴化铵(322.4mg,1mmol)，氩气下抽换气三次，加入1,3-二溴丙烷(3.0ml,30mmol)，置于室温下反应4h。tlc检测反应完全，水淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚至石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，产物为白色固体1.21g，产率45％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87-7.84(m,2h),7.76-7.73(m,2h),3.86-3.83(m,2h),3.44-3.41(m,2h),2.30-2.23(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.18,134.01,131.90,123.25,36.64,31.56,29.79.
实施例1(5a)
充满氮气的手套箱中，4ml样品瓶中依次加入zn(cn)2(47.0mg,0.4mmol)，n-bu4ncl(277.9mg,1.0mmol)，盖好瓶塞，移出手套箱，空气下依次加入n-甲基吡咯烷酮(0.5ml)，4a(77.3mg,0.5mmol)，盖好瓶盖，置于140℃反应6h。tlc检测反应完全，水淬灭反应，乙醚萃取有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体57.3mg，产率79％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.17(m,5h),2.76(t,j＝7.6hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),1.99-1.92(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.61,128.53,128.33,126.36,119.42,34.22,26.77,16.22.
实施例2(5b)
采用实施例1方案，更换溶剂为乙腈，80℃反应4h。硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1至8:1，产物为白色固体73.8mg，产率93％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝7.2hz,2h),7.61(t,j＝7.2hz,1h),7.49(t,j＝8.0hz,2),3.38(t,j＝7.2hz,2h),2.76(t,j＝7.2hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ195.30,135.45,133.78,128.74,127.89,119.20,34.10,11.66.
实施例3(5c)
采用实施例1方案，140℃反应4h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1至6:1，产物为黄色液体66.4mg，产率72％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.21(t,j＝7.6hz,1h),7.11(t,j＝7.2hz,1h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.50(d,j＝3.2hz,1h),4.21(t,j＝6.4hz,2h),2.15-2.05(m,4h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.58,128.61,127.56,121.78,121.09,119.59,118.71,108.96,101.86,44.15,25.78,14.39.
实施例4(5d)
采用实施例1方案，120℃反应2.5h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为无色液体40.6mg，产率69％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.31(m,5h),3.73(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ129.81,129.03,127.94,127.82,117.84,23.48.
实施例5(5a)
采用实施例1方案，140℃反应6h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体44.4mg，产率61％，1hnmr纯度大于98％。
实施例6(5e)
采用实施例1方案，140℃反应7h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1至6:1，产物为黄色液体49.2mg，产率56％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37-7.24(m,5h),4.51(s,2h),3.57(t,j＝5.6hz,2h),2.47(t,j＝7.2hz,2h),1.92(quint,j＝6.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.79,128.35,127.68,127.56,119.43,73.05,67.47,25.70,14.06.
实施例7(5f)
采用实施例1方案，140℃反应3h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30:1，产物为黄色液体63.4mg，产率53％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.59(t,j＝6.4hz,2h),2.32(t,j＝7.2hz,2h),1.65(quint,j＝7.2hz,2h),1.54-1.33(m,6h),0.87(s,9h),0.03(s,6h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ119.70,62.79,32.34,28.36,25.86,25.28,24.96,18.25,16.98,-5.39.ir(neat):2929,2857,2244,1471,1461,1389,1360,1254,1098,834,774,661.hrms(esi)calcdforc13h28nosi[m+h]+:242.1935,found242.1927.
实施例8(5g)
采用实施例1方案，140℃反应4h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1至6:1，产物为白色固体65.1mg，产率61％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88-7.84(m,2h),7.77-7.72(m,2h),3.82(t,j＝6.8hz,2h),2.45(t,j＝7.2hz,2h),2.12-2.05(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.07,134.08,131.67,123.27,118.70,36.47,24.58,14.93.
实施例9
采用实施例1方案，更换溶剂为乙腈，120℃反应6h。硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1至15:1，产物为淡黄色液体46.8mg，产率64％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝8.8hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),3.80(s,3h),3.67(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.25,129.00,121.72,118.17,114.42,55.25,22.69.
实施例10
采用实施例1方案，140℃反应4h。硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1至6:1，产物为无色液体55.4mg，产率59％，1hnmr纯度大于98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝7.6hz,2h),7.58(t,j＝7.6hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),4.43(t,j＝6.0hz,2h),2.54(t,j＝7.2hz,2h),2.14(quint,j＝6.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.13,133.13,129.52,129.48,128.35,118.84,62.59,24.85,14.29.
实施例11
采用实施例1方案，使用不同的用量及温度进行反应。结果如下所示：
一级烷基卤化物的氰基化反应条件筛选
a分离收率
实施例12
采用实施例1方案，使用不同的用量及温度进行反应。结果如下所示：
一级烷基卤化物的氰基化反应条件筛选
对比实施例1(5a)
充满氮气的手套箱中，4ml样品瓶中依次加入搅拌子，zn(cn)2(47.0mg,0.4mmol)，4a(77.3mg,0.5mmol)，盖好瓶盖移出手套箱，空气下加入n-甲基吡咯烷酮(0.5ml)，置于已预热好的140℃油浴反应6h。tlc检测无氰基化产物生成。
对比实施例2(5a)
充满氮气的手套箱中，4ml样品瓶中依次加入nicl2·6h2o(5.9mg,0.025mmol)，dmap(122.2mg,1.0mmol)，zn(cn)2(47.0mg,0.4mmol)，zn(13.1mg,0.2mmol)，n-bu4ncl(69.5mg,0.25mmol)，xantphos(14.5mg,0.025mmol)，4a(136.9mg,0.5mmol)和ch3cn(1.0ml)。盖好盖子后移出手套箱，100℃反应8h.硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷＝3:1，产物为无色液体23.5mg，产率32％，1hnmr纯度大于98％。
对比实施例3
充满氮气的手套箱中，4ml样品瓶中依次加入搅拌子、3-氯代苯丙酮(84.3mg,0.5mmol)、dmap(122.2mg,1.0mmol)、乙腈(0.5ml)、tmscn(79.4mg,0.8mmol)，盖好瓶盖移出手套箱，置于已预热好的100℃油浴反应6h。tlc检测反应完全，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得白色固体19.1mg，产物收率为24％。