一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法与流程

本发明涉及1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的制备新方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

香豆素衍生物是一类重要的有机杂环化合物，因分子结构独特，具有明显的抗凝结、抗癌症、抗病毒、抗菌、抗氧化及抗hiv等生物活性。同时，它也是一类重要的有机荧光发色体，通过香豆素环上不同位置的取代基的修饰，可以得到具有不同范围的吸收和荧光发射波长，从而显示不同颜色和具有强荧光的衍生物。而含有两个香豆素单体的双香豆素衍生物也具有多种生物活性，有些已用于临床治疗，比如吡啶并香豆素衍生物可以用于抑制单胺氧化酶、抗肿瘤、止痛等。因此，研究双香豆素，特别是吡啶并香豆素衍生物的制备将有助于新药物的开发。

目前，对于吡啶并香豆素衍生物的制备往往是以4-氨基香豆素与醛为反应原料，通过质子酸的催化作用来实现的。比如王道林等在khso4的催化作用下，4-氨基香豆素和芳香醛在冰乙酸溶液中生成了一系列的1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物(3，3'-芳基(烷基)二(4-氨基香豆素)和1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素类衍生物的有效合成[j]，有机化学，2015，35：200～206)，该方法具有条件温和、收率良好等优点。但上述方法也同时具有很多缺点，比如催化剂khso4的酸度较低，其使用量较大，是芳香醛摩尔使用量的10％且不能循环使用。另外，该方法中产物的提纯过程比较复杂，需要经过水洗、冰乙酸重结晶等操作。更重要的是，由于催化剂的催化活性较低，使得整个制备过程所消耗的时间较长，导致生产和经济效益较低。

又如，中国专利申请号为201410400383的申请案公开了一种催化制备双香豆素类衍生物的方法，该申请案是以4-羟基香豆素与芳香醛为反应原料，以布朗斯特酸性离子液体为催化剂，从而可以有效解决双香豆素衍生物传统制备工艺存在的以上不足。但该方案中酸性离子液体催化剂的制备和提纯过程较为繁琐，且目前离子液体的制备成本较高不易进行工业化大规模生产。此外，由于该方案中生成的副产物较多，产物的提纯过程仍需要进行重结晶处理。

技术实现要素：

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服目前现有1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物制备工艺存在的催化剂催化活性相对较低，催化剂消耗较多，且反应时间长的不足，提供了一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法。本发明采用新的催化体系，该催化体系催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的活性较高，催化剂使用量少，循环性能好，并能够有效缩短反应时间。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法，是以芳香醛和4-氨基香豆素为反应原料，在三聚氰胺三磺酸与乙酸水溶液形成的催化体系的作用下，通过加热回流反应来制备合成1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的。

更进一步的，所述三聚氰胺三磺酸的摩尔量为所用芳香醛的2～6％，其结构式如下：

更进一步的，所述乙酸水溶液的质量浓度为88～94％，其以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～8倍。

更进一步的，如图1所示，该方法所用制备装置包括催化反应容器、抽滤装置和真空干燥装置，其中所述的催化反应容器采用装有冷凝管和温度计的三口烧瓶，抽滤装置和真空干燥分别用于对反应后所得产物进行抽滤和干燥处理。

更进一步的，其具体操作为：将芳香醛、4-氨基香豆素和催化剂分别加入到装有乙酸水溶液的反应容器内并混合均匀，然后进行加热回流反应，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置、抽滤后将所得滤渣直接进行真空干燥即得到1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物。

更进一步的，抽滤所得滤液不经任何处理，直接向其中添加反应原料即重复使用。

更进一步的，所述三聚氰胺三磺酸催化剂的摩尔量优选为芳香醛摩尔量的3～5％，乙酸水溶液的质量浓度优选为91～93％。

更进一步的，反应压力控制为一个大气压，回流反应时间为48～115min。

更进一步的，所述的芳香醛为对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、对氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻羟基苯甲醛中的任一种。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法，以芳香醛和4-氨基香豆素为反应原料，采用三聚氰胺三磺酸与乙酸水溶液形成的混合液作为催化体系，该催化体系催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的活性较高，有利于提高所得产物的产率，且该催化体系的使用量相对较少，其循环使用性能较好，因此经济性较高。

(2)本发明的一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法，该制备工艺操作简单，由催化剂和反应溶剂组成的催化体系不经任何处理即可循环使用，且未反应完的反应原料可以随着催化体系重复使用，大大提高了反应原料的利用率，经济高效；同时，采用本发明的制备工艺，产物提纯过程也比较简单，经抽滤所得滤渣不需要进行洗涤、重结晶等操作，直接进行干燥即可。

(3)本发明的一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法，通过对具体制备工艺参数，如三聚氰胺三磺酸的使用量、乙酸水溶液的质量浓度和使用量，以及反应时间等进行优化设计，从而一方面有利于保证催化剂的催化活性得到最好的发挥，提高产物的产率；另一方面还可以有效避免反应过程中其他副反应的发生，进而有利于提高所得产物的纯度。

(4)本发明的一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法，该方法反应条件比较温和，不需要高温高压，且对环境污染小，便于工业化大规模安全生产。

附图说明

图1为本发明三聚氰胺三磺酸催化剂催化制备1，4-二氢-4-(4-氟苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的实验操作流程简图。

图2为本发明三聚氰胺三磺酸和乙酸水溶液组成的催化体系在催化制备1，4-二氢-4-(4-氟苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素反应中循环使用时的产物产率变化图。

图3为本发明三聚氰胺三磺酸和乙酸水溶液组成的催化体系在催化制备1，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素反应中循环使用时的产物产率变化图。

图4为本发明三聚氰胺三磺酸和乙酸水溶液组成的催化体系在催化制备1，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素反应中循环使用时的产物产率变化图。

具体实施方式

针对目前现有1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物制备工艺存在的单位催化剂反应效率低、反应时间长、产物提纯过程复杂等技术难题，本申请提出利用高催化活性的三聚氰胺三磺酸与一定浓度的乙酸水溶液形成新型的催化体系来催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物，该工艺具有单位催化剂反应效率高、反应时间短、产物产率高，且产物提纯过程简单方便等优点。本申请中三聚氰胺三磺酸的结构式如下：

本发明的制备工艺，其化学反应式为：

其中反应中4-氨基香豆素与芳香醛的摩尔比为2：1，三聚氰胺三磺酸催化剂的摩尔量是所用芳香醛的2～6％，优选为3～5％，反应压力为一个大气压，回流反应时间为48～115min，反应溶剂乙酸水溶液的质量浓度为88～94％，优选为91～93％，其以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～8倍，反应结束后冷却至室温，静置，抽滤，滤渣经真空干燥后即可直接得到1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物，主要由三聚氰胺三磺酸和乙酸水溶液组成的滤液也可不经任何处理重复使用。

上述芳香醛为对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、对氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻羟基苯甲醛中的任一种。

本发明所使用的三聚氰胺三磺酸催化剂的制备方法，参照相关文献(one-potsynthesisofbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidinederivativesusingmelaminetrisulfonicacidascatalyst[j]，asianjournalofchemistry，2012，24(2)：515～517)。

本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的红外光谱测试表征使用的是德国bruker公司的型号为equinox55红外光谱仪(kbr压片)；氢谱核磁共振表征采用的是德国bruker公司的型号为avance-ii400mhz的核磁共振仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。

实施例1

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol对甲基苯甲醛和0.04mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有6ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应57min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.38g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为99％，计算产率为92％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入对甲基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素：m.p.256～258℃；ir(kbr)的参数如下：3320，1681cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.78(s，1h)，8.52(d，j＝7.5hz，2h)，7.48(t，j＝7.5hz，2h)，7.44(t，j＝7.5hz，2h)，7.19(d，j＝8.2hz，2h)，7.15～7.18(m，4h)，7.01(d，j＝7.8hz，2h)，5.03(s，1h)，2.17(s，3h)。

实施例2

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol对氟苯甲醛和0.06mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有6ml91％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应115min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.34g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为98％，计算产率为81％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(4-氟苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入对氟苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(4-氟苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.>300℃；ir(kbr)：3314，1677cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.82(s，1h)，8.54(d，j＝7.5hz，2h)，7.43～7.51(m，2h)，7.32(d，j＝7.5hz，2h)，7.07(d，j＝8.0hz，2h)，7.04(d，j＝8.0hz，2h)，5.09(s，1h)。

实施例3

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol对羟基苯甲醛和0.05mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有8ml94％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应92min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.37g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为98％，计算产率为89％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(4-羟基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入对羟基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(4-羟基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.>300℃；ir(kbr)：3425，3300，1687cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.79(s，1h)，8.56(d，j＝8.1hz，2h)，7.67(t，j＝7.8hz，2h)，7.52(t，j＝7.8hz，2h)，7.41(d，j＝7.8hz，2h)，7.13(d，j＝8.5hz，2h)，6.57(d，j＝8.5hz，2h)，4.96(s，1h)。

实施例4

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol邻甲氧基苯甲醛和0.06mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有7ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应104min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.37g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为99％，计算产率为87％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(2-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入邻甲氧基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(2-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.246～248℃；ir(kbr)：3311，1685cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.74(s，1h)，8.52(d，j＝8.0hz，2h)，7.47(t，j＝7.6hz，2h)，7.39(d，j＝8.5hz，2h)，7.13(t，j＝7.6hz，2h)，7.01(d，j＝7.6hz，1h)，6.88(d，j＝8.0hz，1h)，6.80(t，j＝7.1hz，1h)，5.09(s，1h)，3.54(s，3h)。

实施例5

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol苯甲醛和0.05mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有5ml88％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应62min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.36g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为98％，计算产率为90％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-苯基吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-苯基吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.>300℃；ir(kbr)：3306，1680cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.78(s，1h)，8.53(d，j＝8.0hz，2h)，8.07(d，j＝7.6hz，2h)，7.67(t，j＝7.6hz，2h)，7.45(t，j＝8.0hz，2h)，7.17～7.20(m，3h)，7.02～7.05(m，2h)，5.06(s，1h)。

实施例6

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol间甲氧基苯甲醛和0.06mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有7ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应97min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.39g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为98％，计算产率为91％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入间甲氧基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.277～279℃；ir(kbr)：3303，1674cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.82(s，1h)，8.49(d，j＝8.0hz，2h)，7.70(t，j＝7.6hz，2h)，7.48(t，j＝7.6hz，2h)，7.42(d，j＝8.0hz，2h)，7.16(t，j＝8.0hz，1h)，6.96(d，j＝7.6hz，1h)，6.88(s，1h)，6.73(d，j＝8.0hz，1h)，5.07(s，1h)，3.65(s，3h)。

实施例7

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol3，4-二甲氧基苯甲醛和0.02mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有8ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应59min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.42g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为98％，计算产率为90％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入3，4-二甲氧基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.287～289℃；ir(kbr)：3364，1724cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.84(s，1h)，8.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.75(t，j＝7.8hz，2h)，7.53(d，j＝7.8hz，2h)，7.44(d，j＝8.5hz，2h)，6.96(s，1h)，6.82(d，j＝8.5hz，1h)，6.75(d，j＝8.5hz，1h)，5.09(s，1h)，3.69(s，3h)，3.67(s，3h)。

实施例8

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和0.03mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有8ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应54min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.38g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为99％，计算产率为86％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.285～287℃；ir(kbr)：3482，3303，1681cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.83(s，1h)，8.52(d，j＝7.6hz，2h)，7.71(t，j＝7.6hz，2h)，7.40～7.46(m，4h)，6.95(s，1h)，6.59(d，j＝8.0hz，2h)，5.06(s，1h)，3.64(s，3h)。

实施例9

将2mmol4-氨基香豆素、1mmol对甲氧基苯甲醛和0.02mmol三聚氰胺三磺酸催化剂分别加入到装有7ml93％乙酸水溶液、冷凝管和温度计的50ml三口烧瓶中，磁力搅拌下使反应体系充分混合，加热回流使反应开始进行，通过tlc跟踪反应，反应48min结束。冷却至室温有大量固体析出，碾碎固体，静置，抽滤，所得滤渣真空干燥后得到0.40g白色结晶固体，高效液相色谱测得纯度为99％，计算产率为94％，结构鉴定其为1，4-二氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素。滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛和4-氨基香豆素后进行重复使用。

本实施例制备所得1，4-二氢-4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的参数如下：m.p.>300℃；ir(kbr)：3307，1682cm^-1；¹hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.77(s，1h)，8.52(d，j＝8.0hz，2h)，7.73(t，j＝7.6hz，2h)，7.41～7.49(m，4h)，7.22(d，j＝7.6hz，2h)，6.76(d，j＝7.6hz，2h)，5.01(s，1h)，3.64(s，3h)。

实施例10

实施例2反应结束后，抽滤得到的滤液含有三聚氰胺三磺酸催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按4-氨基香豆素：芳香醛＝1：1的比例向滤液中依次加入4-氨基香豆素、对氟苯甲醛，按实施例2方法进行下一次批制备反应，这样重复进行7次，产物1，4-二氢-4-(4-氟苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的产率变化见图2。

实施例11

实施例6反应结束后，抽滤得到的滤液含有三聚氰胺三磺酸催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按4-氨基香豆素：芳香醛＝1：1的比例向滤液中依次加入4-氨基香豆素、间甲氧基苯甲醛，按实施例6方法进行下一次批制备反应，这样重复进行8次，产物1，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的产率变化见图3。

实施例12

实施例7反应结束后，抽滤得到的滤液含有三聚氰胺三磺酸催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用，按4-氨基香豆素：芳香醛＝1：1的比例向滤液中依次加入4-氨基香豆素、3，4-二甲氧基苯甲醛，按实施例7方法进行下一次批制备反应，这样重复进行7次，产物1，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素的产率变化见图4。