本发明属于有机合成和化学医药制备技术领域，涉及一种潜在抗肿瘤药新化合物结构，具体是一种新化合物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮。
技术背景
文献报道喹诺酮类化合物已突破传统的抗菌概念，在抗疟原虫、抗炎、抗肿瘤等方面也有新进展。2014年vandekerckhove等报道卤代4-喹诺酮及其衍生物具有优良的抗疟原虫活性，结构如下式所示：
式1卤代4-喹诺酮及其衍生物
nilsen等人报道4(1h)-喹诺酮-3-烷基衍生物是一类优良的抗疟药。
式2喹诺酮-3-烷基衍生物
chern和harris研究小组分别报道3-芳杂环喹诺酮可以抑制拓扑异构酶i和酪氨酸激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。
式33-芳杂环喹诺酮衍生物
rajput团队研究发现下式中的化合物具有抗炎活性。
式4新型喹诺酮结构衍生物
新型的喹诺酮衍生物在结构上和原有的喹诺酮抗菌药物有所创新，主要是在3-位上引入其他烷基、芳基、芳杂环等结构代替传统的羧基结构，在生物活性方面有了较大的突破，可以抗肿瘤、抗炎、抗疟原虫、抗乙酰胆碱的多种功能，为新药的研发奠定了良好基础。
然而，新型的喹诺酮衍生物还没有达到研究者们预期的效果，在生物活性方面并没有比市面上常用的药物优越很多，研究开发更高活性的药物是目前的新药开发的趋势，同时也是要解决的技术难点。夏成才等课题组(chem.asianj.2016,11,360-366)进一步研究开发了一系列新型的喹诺酮衍生物，在hepg2(人肝癌细胞)活性测试中最优活性化合物为7-氯-1-乙基-6-氟-3-(4-甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮，其半抑制率ic50值为3.05um。
为了克服现有药物生物活性不高的缺点，本发明在研究新型喹诺酮结构及其新用途和硫醚键在药物分子构建中的作用基础上，通过以喹诺酮-3-羧酸为原料，在催化剂作用下和二硫醚发生脱羧偶联一步制备目标产物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮。市面上常用抗癌药物硫酸长春新碱的hepg2(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为48.53um。本发明新化合物的hepg2(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为0.65um，比硫酸长春新碱优越2个数量级。该新化合物指引了喹诺酮类化合物研究的新方向，对合成抗肿瘤新药研究具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有药物生物活性不高的缺点，提出了一种潜在抗肿瘤药化合物的新结构。
本发明潜在抗肿瘤药化合物为7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮，其结构式如下：
式57-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮
上述新化合物的制备方法，可以通过以下方法制备得到：
在溶剂dmso中，7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸和双(2,4,6-三甲基苯基)二硫醚在ag2co3、pd(oac)2和pph3催化下脱羧偶联一步反应制备得到新化合物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮。反应式如下：
有益效果：1、本发明合成路线简单、易行，原料易得，可应用于同类化合物合成；2、经初步生物活性测试结果显示，该新化合物表现出优良的肿瘤细胞抑制活性，是一种潜在的抗肿瘤药物，对开发抗肿瘤新药研究意义重大。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(281.5mg，1mmol)，ag2co3(275mg,1mmol)，pd(oac)2(22.4mg,0.1mmol)，双(2,4,6-三甲基苯基)二硫醚(453mg,1.5mmol)，pph3(52.4mg,0.2mmol)，溶解到dmso(8ml)中，然后将反应温度升到130℃反应12小时。反应结束后，将温度降至室温，然后向反应体系加入25mlch2cl2，再加入水20ml，分层萃取，再用20mlch2cl2萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，残余物通过层析柱分离(pe/ea,10:1to2:1)得到目标产物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮，收率88％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.13–8.06(m,1h),8.02(s,1h),7.98(d,j＝5.9hz,1h),6.71(s,5h),3.48–3.39(m,1h),2.21(s,9h),1.31–1.27(m,2h),1.08(q,j＝6.7hz,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.38,156.07,154.08,148.64,143.18,137.82,136.95,136.21,128.97,128.35,126.23,118.76,113.41,34.31,23.68,20.01,8.32.hrms(esi+):calculatedforc21h19clfnos:[m+h]+388.0939,found388.0955.
实施例2生理活性测试
细胞培养：
人肝癌细胞株：huh7，hepg2由中国科学院上海细胞生物学研究所细胞库提供。
细胞生长于rpmi-1640培养基+10％胎牛血清中，置37℃(5％co2–95％air)孵箱中生长。
样品配制：将实施例1得到的化合物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮溶解在dmso配成浓度为5mm，进一步稀释为浓度分别为1.0,10,100,和500μm的备用液，为避免dmso的毒性，因此在实验中所用溶液中dmso浓度要小于0.1％(v/v)。
mtt法检测细胞增殖：
(1)取生长状态好，处于对数生长期的细胞株一瓶，常规胰酶消化后，用培养液吹打成细胞悬液。
(2)细胞计数板计数后将细胞密度调整为4-5×104个/ml的细胞悬液。96孔板每孔加入细胞悬液100μl，培养液100μl，调零孔加入200μl培养液。置于37℃、饱和湿度、5％co2培养箱内培养。
(3)细胞贴壁后，实验组加入系列浓度的不同化合物。空白对照组则加等量不含药物的培养液，同时设定调零孔。每组设5个复孔。
(4)于37℃、饱和湿度、5％co2培养箱内培养72小时后，每孔加入新鲜配制的浓度为5mg/ml的mtt液10μl。
(5)继续培养4小时后取出培养板，小心缓慢吸弃孔板内上清液(切勿吸走底部紫色结晶)，加入dmso150μl，待紫色结晶全部溶解，用酶标仪于490nm处测出各孔吸光度值(od值)，按下式计算细胞抑制率：细胞抑制率(％)＝(对照孔od值-给药孔od值)/(对照孔od值-空白孔od值)×100％。
在huh7细胞活性测试组中，化合物7-氯-1-环丙基-6-氟-3-(2,4,6-三甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮的半抑制率ic50值为3.45um；而在hepg2细胞活性测试组中，其半抑制率ic50值为0.65um，表现出优良的肿瘤细胞抑制活性。
对比例1生理活性测试
实验方法同实施例2，将化合物换成7-氯-1-乙基-6-氟-3-(4-甲基苯硫基)喹啉-4(1h)-酮，其huh7细胞(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为17.57um；hepg2(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为3.05um。
对比例2生理活性测试
实验方法同实施例2，将化合物换成7-氯-1-环丙基-6-氟-3-苯硫基-喹啉-4(1h)-酮，其huh7细胞(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为66.25um；hepg2(人肝癌细胞)半抑制率ic50值为44.58um。