1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法。

背景技术：

1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐，化学式为：

替洛利生由bioprojet公司研发，2016年3月31日获欧洲ema批准上市，商品名为wakix^®；pitolisanthydrochloride是一种组胺h3受体拮抗剂/反向激动剂，批准用于治疗嗜睡症。8月14日，美国食品药品管理局（fda）批准harmonybiosciences，llc（harmony）的wakix（pitolisant），用于治疗患有发作性睡病成年患者的过度白天嗜睡。wakix是第一款也是唯一一款被fda批准且并未被美国缉毒局（dea）列为受控物质用于嗜睡症患者的治疗药物。

wakix是创新型药物，是一种选择性组胺3（h3）受体拮抗剂/反向激动剂，通过一种新的作用机制起作用，增加组胺的合成和释放，组胺是一种唤醒大脑的促进神经递质。wakix在早晨醒来时每天口服一次。

在两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究（harmony1和harmony1bis）中评估了wakix治疗成人嗜睡症患者eds的疗效。这些研究共纳入261名患者，随机接受wakix，安慰剂或主动对照的患者；患者的中位年龄为37岁（harmony1）和40岁（harmony1bis）。治疗持续时间为8周，三周剂量滴定阶段，然后是5周稳定剂量阶段；这些研究中有75%至80%的患者有猝倒症病史。在这两项研究中，wakix证实了通过epworth嗜睡量表（ess）评分测量的eds的统计学显著改善。

现行的合成路线要么原料过于昂贵，要么通过磺酸酯合成而来。近年来，药审部门对于具有基因毒的物质审查越来越严，而磺酸酯类是具有潜在基因毒性的。通过磺酸酯合成而来的药物，基因毒性物质残留将影响药品的安全可靠性。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法，该1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法工艺简单，自动化程度高，成本低，污染小，收率高。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：

s1、分别配制3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液和3-（哌啶-1-基）丙酸溶液；

s2、在一定温度下，通过计量泵分别将3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液和3-（哌啶-1-基）丙酸溶液送入反应器中，同时加入固体超强酸，反应制得3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯甲苯溶液；

s3、将3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯甲苯溶液的溶剂蒸发后，得到3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯；

s4、在3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯中加入还原剂和催化剂，升温至50~70℃，反应4~8小时得到目标产品1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐。

上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：

1、上述方案中，所述步骤s1中3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液是将3-（4-氯苯基）丙-1-醇配成10-90wt%甲苯溶液，优选为50wt%甲苯溶液。

2、上述方案中，所述步骤s13-（哌啶-1-基）丙酸溶液是将3-（哌啶-1-基）丙酸配成10-90wt%的甲苯溶液，优选为50wt%甲苯溶液。

3、上述方案中，所述步骤s2中反应温度为20~50℃，优选40℃。

4、上述方案中，所述步骤s2中3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液和3-（哌啶-1-基）丙酸溶液的物料摩尔比为1:1～1.2。

5、上述方案中，所述步骤s2中3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液和3-（哌啶-1-基）丙酸溶液的物料摩尔比为1:1。

6、上述方案中，所述步骤s2中固体超强酸为酸强度h0=-8.2~-12的金属氧化物超强酸so4^2-/mxoy。

7、上述方案中，所述金属氧化物超强酸so4^2-/mxoy为so4^2-/tio2、so4^2-/zro2或so4^2-/fe2o3。

8、上述方案中，所述步骤s4中还原剂为nabh4、lialh4、硼烷二甲硫醚，催化剂为alcl3、zncl2、h2so4、i2。

9、上述方案中，所述步骤s4还原剂为nabh4，催化剂为i2。

本发明合成方法的化学反应式如下：

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明的合成方法以3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液和3-（哌啶-1-基）丙酸溶液为原料制得的1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐，收率高、工艺简单，自动化程度高，成本低，污染小，不经过磺酸酯，无潜在基因毒性风险。

附图说明

图1是本发明实施例1所制备的1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐样品色谱分析结果。

具体实施方式

在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液配制：5kg的3-（4-氯苯基）丙-1-醇配成50wt%甲苯溶液，原料①；

3-（哌啶-1-基）丙酸溶液配制：4.61kg的3-（哌啶-1-基）丙酸配成50wt%的甲苯溶液，原料②；

反应器准备：填充催化剂so4^2-/fe2o3，升温40℃。

温度稳定后进料，原料①控制流速6g/min，原料②控制5.53g/min，在收集器得到中间体的甲苯溶液，蒸干溶剂得到9.0kg中间体；

将9kg3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯，溶到40kgthf中，加nabh44.4kg，水浴控温25℃左右滴加0.18kgi2的thf溶液，滴完升温至60℃，反应6h，反应结束。冰浴滴加饱和nh4cl水溶液淬灭，不再起泡后，离心，离心液加水和ea萃取，水洗，干燥，控温滴加盐酸乙酸乙酯溶液，成盐，析晶，离心，得到产品，烘干7.1kg，收率82%，hplc99.9%。

实施例2：3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液配制：5kg的3-（4-氯苯基）丙-1-醇配成50wt%甲苯溶液，原料①；

3-（哌啶-1-基）丙酸溶液配制：4.61kg的3-（哌啶-1-基）丙酸配成50wt%的甲苯溶液，原料②；

反应器准备：填充催化剂so4^2-/fe2o3，升温40℃。

温度稳定后进料，原料①控制流速6g/min，原料②控制5.53g/min，在收集器得到中间体的甲苯溶液，蒸干溶剂得到8.99kg中间体；

将8.99kg3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯，溶到40kgthf中，加nabh44.4kg,水浴控温25℃左右滴加0.18kgi2的thf溶液，滴完升温至60℃，反应6h，反应结束。冰浴滴加饱和nh4cl水溶液淬灭，不再起泡后，离心，离心液加水和ea萃取，水洗，干燥，控温滴加盐酸乙酸乙酯溶液，成盐，析晶，离心，得到产品，烘干7.07kg，收率81.7%，纯度99.9%。

实施例3：3-（4-氯苯基）丙-1-醇溶液配制：5kg的3-（4-氯苯基）丙-1-醇配成50wt%甲苯溶液，原料①；

3-（哌啶-1-基）丙酸溶液配制：4.61kg的3-（哌啶-1-基）丙酸配成50wt%的甲苯溶液，原料②；

反应器准备：填充催化剂so4^2-/fe2o3，升温40℃。

温度稳定后进料，原料①控制流速6g/min，原料②控制5.53g/min，在收集器得到中间体的甲苯溶液，蒸干溶剂得到9.2kg中间体；

将9.2kg3-（4-氯苯基）丙基3-（哌啶-1-基）丙酸酯，溶到40kgthf中，加nabh44.4kg,水浴控温25℃左右滴加0.18kgi2的thf溶液，滴完升温至60℃，反应6h，反应结束。冰浴滴加饱和nh4cl水溶液淬灭，不再起泡后，离心，离心液加水和ea萃取，水洗，干燥，控温滴加盐酸乙酸乙酯溶液，成盐，析晶，离心，得到产品，烘干7.15kg，收率82.5%，纯度99.9%。

随即抽取采用本发明实施例1合成方法制备的1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：lunac18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：210nm；

进样体积：5ul；

流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；

运行时间：30min。

检测后样品的液相色谱图及分析结果如图1所示。

图1：采用本发明案例1合成方法制备的1-(3-(3-（4-氯苯基）丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐样品色谱分析结果。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。