3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法 ...的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物化学及有机合成领域，特别涉及3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用。本发明所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物具有通式I所示的结构，其中优选N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺。本发明也公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的合成方法，其合成工艺简单。本发明还公开了所述3-氯-N-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制备抗癌药物中的应用，其具有高效的抗癌活性。
【专利说明】3-氯-N-苯基-4-(3, 3, 3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学及有机合成领域，特别涉及3-氯-N-苯基-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]癌症是危害人类健康和生命的主要疾病之一，据世界卫生组织预测，全世界癌症死亡人数到2030年将超过1310万。因此，开发新型有效的抗癌药物依然是科学家们研究的热点。
[0003]肿瘤组织和正常组织的一个根本性的区别在于，癌细胞利用有氧糖酵解进行能量代谢，而正常细胞则通过氧化磷酸化提供能量(Warburg O, et al.J GenPhysiol, 1927，8:519-530)。虽然Warburg等人很早就注意到癌症的这个特点，然而，由于癌基因的发现并逐渐成为人们研究的热点，癌细胞的能量代谢变化并没有引起人们足够的重视。一直以来人们都认为癌细胞中致癌基因的活化与抑癌基因的失活的作用是调节细胞周期、维持增殖信号，同时帮助癌细胞逃避生长抑制或凋亡的信号。近年来的研究却显示，癌基因变异的主要功能是进行癌细胞的能量代谢重编程。进一步的研究发现，癌症相关的能量代谢重编程普遍存在于各种癌细胞中，有利于癌细胞在肿瘤特殊的微环境中生存、增殖和转移。因此，癌细胞能量代谢重编程的特点逐渐被认同为癌症的核心标志之一(Hanahan D, Weinberg R A.Cell, 2011，144:646-674)。 [0004]癌细胞的能量代谢重编程最重要的一个特征是以有氧糖酵解的方式进行糖代谢，也是这个原因，在过去相当长的一段时间里，人们把癌细胞的能量代谢等同为有氧糖酵解。丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)是有氧糖酵解的一个主要调节蛋白。PDK通过磷酸化丙酮酸脱氢酶(PDH)，使PDH失活。糖酵解产生的丙酮酸因缺少TOH的作用而不能有效的进入线粒体，从而抑制线粒体的正常呼吸作用。在癌细胞中，PDK过度活化，丙酮酸只能通过乳酸脱氢酶(LDH)的作用变成乳酸，从而推动有氧糖酵解，有利于癌细胞的生长。Chen和Kang等人发现，PDKl被线粒体中多种酪氨酸激酶磷酸化而活化，进而使PDH磷酸化而失活，促进癌细胞的有氧糖酵解与肿瘤生长。在癌细胞中表达缺乏磷酸化功能的PDK突变体，可以增加线粒体的氧化磷酸化，减少癌细胞增殖并且抑制异种移植裸鼠的肿瘤生长(Kang S，ChenJ, et al.Mol Cell, 2011，44:864-877)。
[0005]二氯乙酸钠(DCA)是一个经典的PDK抑制剂，DCA通过抑制I3DK的活性，使PDH恢复活性。丙酮酸在PDH作用下转化为乙酰辅酶A，并进入线粒体启动柠檬酸循环。在氧化磷酸化过程中，柠檬酸循环产生的NADH与电子传递链(ETC)的复合物I作用，生成活性氧(ROS)。ROS抑制H+的流出，降低线粒体膜电势，使电压和氧化还原敏感的线粒体通透性转换孔(MTP)打开，并释放细胞色素C(Cyt C)、凋亡诱导因子(AIF)等促凋亡蛋白因子到细胞核中，诱导癌细胞凋亡。Cyt C与H2O2的释放能增加氧化还原敏感的钾离子通道Kvl.5的表达。钾离子流出的增加降低DOi的紧张性抑制，进一步促进癌细胞的凋亡。基于这样的机理，Michelakis等人最先在体外实验中发现DCA能够诱导癌细胞凋亡，而对正常细胞没有影响。此外，DCA还能在A549异种移植裸鼠肿瘤模型的体内实验中抑制肿瘤的生长(Bonnet S，et al.Cancer Cell, 2007，11:37-51)。
[0006]鉴于DCA具有良好的体内体外抗癌活性，而且使用安全，人们对DCA的抗癌效果进行了进一步的深入研究。并且发现DCA在肿瘤治疗中具有很好的应用前景。从发现DCA的抗癌活性到现在短短几年间，人们已经对其进行了临床前实验与多次临床I/II期实验。2009年，人们首次完成了 DCA对患有多形性成胶质细胞瘤病人的正式临床实验，结果显示DCA有很好的血脑屏障穿透能力，对这种癌症有较好的治疗效果(Michelakis E D, etal.Sci Transl Med, 2010， 2:31ra34)。
[0007]PDK的作用机理以及其抑制剂DCA良好的抗癌效果表明了以PDK为靶点的抗癌策略是可行的选择性杀死癌细胞的方法。目前，人们已经发现了许多不同结构类型的TOK抑制剂，包括α-氯代羰基结构化合物，萜类化合物，(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类化合物及其他结构类型的化合物。其中(R)-N-苯基-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类化合物具有非常好的 PDK 抑制活性(Aicher T D, et al.J Med Chem, 1999，42:2741-2746 ;Aicher T D, et al.J Med Chem, 2000，43:236-249 ;Bebernitz G R, et al.J MedChem, 2000, 43:2248-2257 ；Hiromasa Y, et al.Biochemistry, 2008, 47:2312-2324 ；MayersR M, et al.Biochem Soc Trans, 2003，31:1165-1167 ;Morrell J A, et al.Biochem SocTrans, 2003, 31:1168-1170 ；Mayers R M, et al.Biochem Soc Trans, 2005, 33:367-370),如Nov3r与AZD7545，其IC5tl值在nM级别。相比之下，DCA的PDK抑制活性很低，然而，除了 DCA外，其他的PDK抑制剂都没有相应的抗癌活性测试报道。基于相同的作用机理，我们推测2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺类PDK抑制剂与DCA —样，具有良好的抗癌活性。因此，本发明对这些化合物进行结构修饰，合成了一系列3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，并进行抗癌活性测试。
【发明内容】
[0008]本发明的第一个目的在于提供3-氯-N-苯基-4- (3，3，3_三氟_2_甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，该类化合物具有良好的抗癌活性。
[0009]本发明的第二个目的在于提供一种制备上述3-氯-N-苯基_4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的方法。
[0010]本发明的第三个目的在于提供上述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0011]3-氯-N-苯基-4- (3，3，3_三氟_2_甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通
式为:
[0012]
【权利要求】
1.3-氯-N-苯基-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的通式为:
2.根据权利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述C1-C6的烷基,C1-C6的烯基,C1-C6的炔基，分别为直链或支链结构。
3.根据权利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物为3-氯-N-(4-氟苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-溴苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-碘苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氟苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氯苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N_(4-氯苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-溴苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-羟基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-羟基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氨基苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-氨基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N_(3-甲基硫代苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3- 二氟甲基苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (3-氰基苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-炔基苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-甲氧 基擬基硫代苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酸胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(4-三氟甲基硫代苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3-氯-4-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(3，5，- 二氯苯基)-4-(3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-噻唑基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，N-(4-(5-氨基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺，3-氯-N- (2-氟苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-轻基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-氯苯基)-4- (3, 3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-溴苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-碘苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲氧基苯基)-4-(3，3，3_三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-羟基苯基)-4- (3，3，3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-三氟甲氧基苯基)-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N-(2-甲基硫代苯基)-4-(3, 3, 3- 二氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺，3-氯-N- (2-甲基-4-氯苯基)-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺和3-氯-N-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺中的一种。
4.如权利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于，所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物通过以下方法A或方法B来合成，具体方法如下: A.3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4- (3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物的合成: 将N-(3-氯-4-羧基苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺溶于足量干燥的N, N- 二甲基甲酰胺中，依次加入4- 二甲氨基吡啶，EDC.HC1，混合物搅拌均匀后，加入间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物，其中，N- (3-氯-4-羧基苯基)-3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺、4- 二甲氨基吡啶、EDC.HC1、间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物的摩尔比为1:(2.8-5.2):(1.5-2.5):(0.9-1.9);反应液在室温搅拌至薄层色谱法显示反应完成；将反应液浓缩，用乙酸乙酯与浓度为lmol/L的盐酸的混合溶液萃取，萃取后所得水层用乙酸乙酯萃取一次或多次；合并所得有机相，依次用浓度为Imol/L的盐酸，浓度 为lmol/L的碳酸氢钠溶液，饱和食盐水清洗；有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除硫酸钠，将滤液蒸干；剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标化合物； 使用不同的间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物，通过此方法得到符合通式I结构的不同的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的间位取代衍生物或3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基_2_羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的对位取代衍生物； B.3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物的合成: 在0°C下，将3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物与三乙胺溶于足量二氯甲烷中，再滴加加入3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液；其中，3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物、三乙胺、3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的摩尔比为1:(2.5-4.0):(1.0-1.9);滴加完毕后，自然升温至室温，反应过程用薄层色谱法监测；反应结束后，将反应溶剂蒸干；往残余物中加入甲醇与浓度为2mol/L的盐酸的混合溶液，搅拌过夜；加入去离子水将反应液稀释，浓缩得到稠状物；然后用乙醚萃取一次或多次；有机相用无水硫酸钠干燥过夜，滤除硫酸钠，并将滤液蒸干，剩余物用二氯甲烷或甲醇为洗脱剂，经柱色谱分离得目标产物； 使用不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物，通过此方法得到符合通式I结构的不同的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的邻位取代衍生物。
5.根据权利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于:方法A中所述间位取代苯胺的衍生物或对位取代苯胺的衍生物为对氟苯胺、间甲基苯胺、对甲苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、对溴苯胺、对碘苯胺、苯胺、间氟苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、间溴苯胺、间碘苯胺、间羟基苯胺、对羟基苯胺、间苯二胺、对苯二胺、间三氟甲氧基苯胺、对三氟甲氧基苯胺、间甲硫基苯胺、间三氟甲基苯胺、对三氟甲基苯胺、间氰基苯胺、间炔基苯胺、间氨基苯甲酸甲酯、对三氟甲硫基苯胺、3，3’ - 二氨基二苯砜、3-氯-4-甲基苯胺、3-氯-4-碘苯胺、3，5- 二氯苯胺、2-氨基噻唑和2-氨基噻唑中的一种。
6.根据权利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于:方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物为3-氯-4-氨基-N- (2-氟苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N- (2-氯苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-溴苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-碘苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基硫代苯基)苯甲酰胺、3-氯-4-氨基-N-(2-甲基-5-氯苯基)苯甲酰胺和3-氯-4-氨基-N-(2-氟-5-氯苯基)苯甲酰胺中的一种。
7.根据权利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于，方法B中所述3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺的衍生物通过以下方法合成: 冰盐浴下，将N，N-二甲基甲酰胺溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯，控制反应液的温度在0°C以下；滴加完毕后，将反应体系的温度缓慢升至室温，继续反应30min ;用冰盐浴将反应体系的温度降到0°C以下，分多次加入3-氯-4-氨基苯甲酸，控制反应体系温度不超过0°C;加完后自然升温至室温，继续反应2h ;接着用冰水浴将反应液温度降至0°C，滴加邻位取代苯胺的衍生物的二氯甲烷溶液，然后滴加N，N- 二异丙基乙基胺；反应混合物自然升至室温，继续反应lh，薄层色谱法检测反应至邻位取代苯胺的衍生物反应完全；旋蒸除去溶剂；将剩余物溶于乙醇中，并加入乙二胺，将反应液加热回流，薄层色谱法检测反应进程；反应结束后，将反应液旋干，加入去离子水，过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到目标产物；反应中，3-氯-4-氨基苯甲酸与N，N-二甲基甲酰胺、草酰氯、邻位取代苯胺的衍生物、N，N-二异丙基乙基胺、乙二胺的摩尔比为1:(1.9-2.2):(1.8-2.1): (0.9-1.3):(2.9-3.5): (4.1-5.0)； 使用不同的邻位取代苯胺的衍生物，通过此方法得到不同的3-氯-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺衍生物。
8.根据权利要求7所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于:所述邻位取代苯胺的衍生物为邻氟苯胺、邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻碘苯胺、邻甲基苯胺、邻甲氧基苯胺、邻羟基苯胺、邻三氟甲氧基苯胺、邻甲硫基苯胺、2-甲基-5-氯苯胺和2-氟-5-氯苯胺中的一种。
9.根据权利要求4所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于，方法B中所述3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三甲基硅氧基)丙酰氯的二氯甲烷溶液通过以下方法来制备: 在氩气保护下，将3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸，干燥的N，N- 二甲基甲酰胺溶于适量二氯甲烷中，室温下搅拌30min ;接着分多次加入六甲基二硅脲，反应液在室温下搅拌4h-8h ;过滤除去固体杂质，固体用二氯甲烷洗2次；接着用冰水浴将滤液的温度降至0°C，在氩气保护下滴加草酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，混合液在0°C下搅拌2h ;缓慢升至室温，在室温下反应2h;过滤除去固体杂质，滤液直接用于下一步反应；反应中，3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酸与N，N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅脲、草酰氯的摩尔比为1:(0.010-0.055): (1.1-1.5): (1.1-1.5)。
10.如权利要求1所述的3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物的应用，其特征在于:所述3-氯-N-苯基-4-(3，3，3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物用于制备抗癌药物。
【文档编号】C07D231/38GK103951584SQ201410088326
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年3月11日 优先权日:2014年3月11日
【发明者】成昌梅, 郭惠琴, 李天文, 杨永冲, 陈卫彬 申请人:清华大学