本发明涉及一种硼替佐米中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
硼替佐米(bortezomib)，是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂。硼替佐米于2003年5月获fda批准用于治疗复发、难治性骨髓瘤，并于2004年5月在英国批准上市，2005年9月在我国批准上市。硼替佐米联合美法仑和泼尼松(mp方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。
(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐是硼替佐米制备过程中的一个关键中间体，它与n-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸反应制备硼替佐米，具有广阔的市场前景。
(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐的合成路线主要有以下两种：
合成路线1：以二氯甲基硼酸为原料与频哪醇进行酯化反应，然后再与溴化异丁基镁形成络合物，再经重排，取代，成盐制得，此方法使用的原料二氯甲基硼酸不易购得，制备条件苛刻，成本较高，不利于大生产。
合成路线2：以n-异戊基-叔丁基亚磺酰基亚胺和联硼酸频那醇酯为原料在手型催化剂((icy)cuot-bu)作用下制备r-3-甲基-n-((r)-1-叔丁基亚磺酰基)-1-胺基-丁基-硼酸频那醇酯，随后酸性条件下水解脱去叔丁基亚磺酰基并成盐得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐，如cn104860975a。此方法使用的手性催化剂不易购得，无法进行批量生产。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种硼替佐米中间体的制备方法。本发明首先将异丁基锂滴加到异丙氧基硼酸频哪醇酯中，制得2-甲基丙基硼酸频那醇酯，再经过同系化反应、取代及成盐反应制得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐。本发明原料易得、操作简便，安全环保，产品收率高，适用于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种硼替佐米中间体((r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐)的制备方法，其特征是，
1)将异丁基锂滴加到异丙氧基硼酸频哪醇酯中，-10℃～10℃进行反应，制得2-甲基丙基硼酸频那醇酯(化合物ⅰ)；
2)2-甲基丙基硼酸频那醇酯溶于有机溶剂，加入二氯甲烷，降温至-50℃以下，滴加二异丙基胺基锂(lda)，加入氯化锌，经过同系化反应得到化合物ⅱ；
3)化合物ⅱ与六甲基二硅基氨基锂进行取代反应得到化合物ⅲ；
4)化合物ⅲ与盐酸成盐得到(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐(化合物ⅳ)。
优选的，步骤1)和2)采用氮气保护。
优选的，步骤1)采用的溶剂为正己烷，异丁基锂的滴加温度优选-10℃～-5℃，反应时间为2～5h。异丙氧基硼酸频哪醇酯和异丁基锂的摩尔比为1：1.0～2.0。
优选的，步骤2)采用的有机溶剂为thf，thf和二氯甲烷的体积比为8～12：1，优选10：1。反应时间为0.5～2h。2-甲基丙基硼酸频那醇酯、二异丙基胺基锂和氯化锌的摩比为1：1～1.5：2～5。
优选的，步骤3)采用的溶剂为thf。反应温度为-10℃～0℃。反应时间为1～2h。化合物ⅱ与六甲基二硅基氨基锂的摩比为1：1～1.5。
优选的，步骤4)的溶剂为异丙醚。反应温度为-10℃～5℃。反应时间为0.5～2h。
具体包括以下步骤：
1)在氮气保护下，控温-10℃～10℃，将异丁基锂缓慢滴加到异丙氧基硼酸频哪醇酯的正己烷溶液中，搅拌反应，水洗分层，正己烷萃取，合并正己烷层，干燥，浓缩，得2-甲基丙基硼酸频那醇酯；
2)在氮气保护下，将2-甲基丙基硼酸频那醇酯溶于四氢呋喃，加入二氯甲烷，降温至-50℃以下，滴加二异丙基胺基锂，滴完后再加入氯化锌的四氢呋喃溶液，反应完毕，酸洗，干燥，浓缩；
3)上述浓缩油溶于四氢呋喃，降温至-10℃～0℃，加入六甲基二硅基氨基锂，反应完毕，浓缩，正己烷打浆，过滤，浓缩；
4)上述浓缩油溶于异丙醚，降温至-10℃～5℃，加入盐酸，反应完毕，过滤，烘干得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐。
本发明的有益效果是：本发明原料易得、操作简便，安全环保，产品收率高(≥68％)，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。
实施例1：
1)四口反应瓶中，将18.6g异丙氧基硼酸频哪醇酯溶入100ml正己烷中，搅拌，在氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，缓慢滴加异丁基锂(1.2mol/l)100ml，搅拌反应3h，100ml纯化水洗涤分层，100ml正己烷萃取水层一次，合并正己烷层，干燥，浓缩，得2-甲基丙基硼酸频那醇酯15.6g；
2)在氮气保护下，将2-甲基丙基硼酸频那醇酯15.6g溶于100ml四氢呋喃，加入10ml二氯甲烷，降温至-50℃以下，滴加45mllda(2m)，滴完后再加入氯化锌的四氢呋喃溶液100ml(2m)，保温反应1小时，反应完毕，100ml10％硫酸洗涤，干燥，浓缩；
3)上述浓缩油溶于100ml四氢呋喃，降温至-5℃，加入六甲基二硅基氨基锂(1m)80ml，保温反应1.5小时，反应完毕，浓缩，100ml正己烷打浆，过滤，浓缩；
4)上述浓缩油溶于140ml异丙醚，降温至0℃，加入10ml浓盐酸，保温反应1小时，反应完毕，过滤，烘干得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐18.1g(总收率72.5％)。
实施例2：
1)四口反应瓶中，将18.6g异丙氧基硼酸频哪醇酯溶入100ml正己烷中，搅拌，在氮气保护下，降温至0℃～5℃，缓慢滴加异丁基锂(1.2mol/l)100ml，搅拌反应3h，100ml纯化水洗涤分层，100ml正己烷萃取水层一次，合并正己烷层，干燥，浓缩，得2-甲基丙基硼酸频那醇酯14.7g；
2)在氮气保护下，将2-甲基丙基硼酸频那醇酯14.7g溶于100ml四氢呋喃，加入10ml二氯甲烷，降温至-70℃以下，滴加42mllda(2m)，滴完后再加入氯化锌的四氢呋喃溶液100ml(2m)，保温反应1小时，反应完毕，100ml10％硫酸洗涤，干燥，浓缩；
3)上述浓缩油溶于100ml四氢呋喃，降温至-5℃，加入六甲基二硅基氨基锂(1m)80ml，保温反应1.5小时，反应完毕，浓缩，100ml正己烷打浆，过滤，浓缩；
4)上述浓缩油溶于140ml异丙醚，降温至0℃，加入10ml浓盐酸，保温反应1小时，反应完毕，过滤，烘干得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐17.1g(总收率68.6％)。
实施例3：
1)四口反应瓶中，将18.6g异丙氧基硼酸频哪醇酯溶入100ml正己烷中，搅拌，在氮气保护下，降温至-10℃～-5℃，缓慢滴加异丁基锂(1.2mol/l)150ml，搅拌反应3h，100ml纯化水洗涤分层，100ml正己烷萃取水层一次，合并正己烷层，干燥，浓缩，得2-甲基丙基硼酸频那醇酯16.2g；
2)在氮气保护下，将2-甲基丙基硼酸频那醇酯16.2g溶于100ml四氢呋喃，加入10ml二氯甲烷，降温至-50℃以下，滴加45mllda(2m)，滴完后再加入氯化锌的四氢呋喃溶液100ml(2m)，保温反应1小时，反应完毕，100ml10％硫酸洗涤，干燥，浓缩；
3)上述浓缩油溶于100ml四氢呋喃，降温至-5℃，加入六甲基二硅基氨基锂(1m)80ml，保温反应1.5小时，反应完毕，浓缩，100ml正己烷打浆，过滤，浓缩；
4)上述浓缩油溶于140ml异丙醚，降温至0℃，加入10ml浓盐酸，保温反应1小时，反应完毕，过滤，烘干得(r)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯盐酸盐19.1g(总收率76.6％)。