涉及在制药领域，具体涉及一种利用2-氨基苯甲酸和液溴生产2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法。
背景技术：
盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，是祛痰药溴己新的活性代谢物(n-去甲基，环己基对位引入反式羟基)，毒性低于溴己新，但活性高于溴己新。盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。盐酸氨溴索在临床上可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。
2-氨基-3,5-二溴苯甲酸生产氨溴索工艺过程中的重要中间体。目前2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的生产方法很多，工业上应用得较多的是2-氨基苯甲酸溴化法，即以2-氨基苯甲酸和液溴为原料进行溴化反应。在该工艺过程中，未完全消耗完的反应物2-氨基苯甲酸，以及反应中间态2-氨基-3-溴苯甲酸和2-氨基-5-溴苯甲酸仍然会残留在反应体系中。这些杂质与终产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的物理和化学性质非常相似接近，难以通过常规的化工分离手段来进行有效地分离，从而难以获得高纯度的2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，进而会进一步影响其下游氨溴索产品的纯度质量。因此，如何获得高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸对有效控制整个氨溴索系列产品的质量就显得尤为必要。
鉴于上述问题，本发明人基于从事此类产品工程应用多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种利用2-氨基苯甲酸和液溴生产高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，使其更具有实用性。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种利用2-氨基苯甲酸和液溴生产2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，通过将未完全反应的反应物2-氨基苯甲酸、两个反应中间态2-氨基-3-溴苯甲酸和2-氨基-5-溴苯甲酸与产物均与有机酸成盐。从而，通过熔融结晶的方法将相对低熔点的反应物和中间体盐融化后过滤去除，大大提高了产物的纯度，具有产业价值。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴混合泵入反应釜中，加热并搅拌反应，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中加入有机酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某特定温度，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，2-氨基苯甲酸和液溴的摩尔配比是1:1～1:10。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，反应温度在20～60℃。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，反应时间在1～8h。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，有机酸包含有酒石酸、扁桃酸或苹果酸中的任意一种或多种的混合物。选择酒石酸、扁桃酸或苹果酸进行成盐，相比于盐酸、硫酸等无机酸成盐，可进一步提高所成盐的熔点，进一步增加各盐熔点之间的差距，提高产物的分离效率。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，2-氨基苯甲酸和有机酸摩尔配比为1:1～1:10。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，熔融结晶的温度在180～260℃。
进一步的，一种利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，2-氨基苯甲酸和液溴的摩尔配比是1:1～1:10；反应温度在20～60℃；反应时间在1～8h；有机酸包含有酒石酸、扁桃酸、苹果酸等；2-氨基苯甲酸和有机酸摩尔配比为1:1～1:10；熔融结晶的温度在180～260℃。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的方法通过将未完全反应的反应物2-氨基苯甲酸、两个反应中间态2-氨基-3-溴苯甲酸和2-氨基-5-溴苯甲酸与产物均与有机酸成盐，通过熔融结晶的方法将低熔点的反应物和中间体盐融化后过滤去除，大大提高了产物的纯度，得到的反应产物中2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的产率大于87％，纯度大于99％。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以0.01mol/l磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节ph值至6.0)-甲醇(60:40)为流动相；检测波长为254nm，进样量20μl。
本发明反应方程式如下：
实施例1：利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴按照摩尔比为1:10，泵入反应釜1中，加热至50℃，并搅拌反应4h，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中按照与2-氨基苯甲酸的摩尔比为1:1加入酒石酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某180℃，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，测量产率为87.4％，纯度为99.7％。
实施例2：利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴按照摩尔比为1:1，泵入反应釜1中，加热至60℃，并搅拌反应6h，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中按照与2-氨基苯甲酸的摩尔比为1:2加入扁桃酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某200℃，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，测量产率为89.3％，纯度为99.3％。
实施例3：利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴按照摩尔比为1:3，泵入反应釜1中，加热至20℃，并搅拌反应8h，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中按照与2-氨基苯甲酸的摩尔比为1:3加入苹果酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某220℃，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，测量产率为88.7％，纯度为99.4％。
实施例4：利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴按照摩尔比为1:5，泵入反应釜1中，加热至30℃，并搅拌反应1h，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中按照与2-氨基苯甲酸的摩尔比为1:4加入酒石酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某240℃，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，测量产率为87.9％，纯度为99.8％。
实施例5：利用2-氨基苯甲酸和液溴连续制备高纯度2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的方法，包括如下操作步骤：
s1.将2-氨基苯甲酸和液溴按照摩尔比为1:7，泵入反应釜1中，加热至40℃，并搅拌反应2h，得到反应混合物；
s2.向反应混合物中按照与2-氨基苯甲酸的摩尔比为1:5加入扁桃酸将产物及副产物进行成盐；
s3.将反应液通过精馏蒸除液溴之后，塔底剩余物进入熔融结晶釜中，加热至某240℃，过滤，将滤饼碱化，可得到高纯度的产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸，测量产率为90.5％，纯度为99.6％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。