本发明属于化学药物
技术领域：
，涉及一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用。
背景技术：
：血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，现有的抗血小板药物均存在限制其临床安全性和/或实用性的缺点。凝血酶蛋白酶受体-4(par4)作为与凝血酶结合的三个血小板g蛋白偶联受体(gpcrs)之一(另外两个为par1和par3)，介导了相对较慢，但高度鲁棒的持续钙动员，在血小板活化后期的扩散阶段至关重要(wong,seiffertetal.2017)。对par4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻断来自par4的持续钙信号可能会阻止有害的稳定血栓的生长，同时保留par1瞬时信号传导以保留初始血栓的形成(angiolillo2017)。吲唑类、吲哚类和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类par4拮抗剂均处于临床前或临床研究阶段。其中，百时美施贵宝公司开发的口服par4拮抗剂bms-986120和bms-986141分别处于二期和三期临床研究。迄今尚未有口服小分子par4拮抗剂上市。近期百时美施贵宝公司公开的专利中报道了喹喔啉和喹啉类par4拮抗剂。因此，临床上亟需开发一种新型结构的高效par4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成、栓塞、高凝性或纤维变性改变有关的患者人群。有一些par4拮抗剂专利申请公开，如cn104583218a公开了下式的一系列作为par4拮抗剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。ep1166785a1和ep0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。pct公开wo2013/163279、wo2013/163244和wo2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种par4拮抗剂。仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。技术实现要素：本发明的目的是提供一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物。本发明的另一个目的是提供所述二环杂芳基类化合物作为par4拮抗剂的医药用途。式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：其中：r1选自：h、卤素、-oh、c16烷基、c3-7环烷基、-(ch2)0-3-ar,ar代表芳基；c1-3烷氧基、c1-3氟烷氧基、c2-4羟基烷氧基、c3-6环烷氧基、c3-7氟环烷基、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c1-6烷基)2、呋喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；r2选自：h、卤素、-oh、-cn、c1-4烷基、c1-4氟烷基、c1-4羟基烷基、c1-3氨基烷基、c3-7环烷基、c3-7氟环烷基、c1-6烷氧基、c1-3氟烷氧基、c1-3烷基硫基-c(o)nh2、c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：f、cl、c1-3烷氧基和-cn；r3为二环基团，其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氢苯并噻唑基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并吡啶基、喹啉基、5,6,7,8-四氢-4h-环庚并[5,4-c]噻唑基、5,6-二氢-4h-环戊并[d]噻唑基、吲嗪基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、6,7-二氢-5h-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪基、呋喃并[3,2-b]吡啶基，苯基吡啶-2-基、或1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基，每个二环基团取代有0-3个r3a；r3a独立地选自：h、卤素、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3氟烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、-c(o)oh、-c(o)o(c1-6烷基)，其中所述杂环基中的每一个取代有0-5个独立选自以下的取代基：卤素、-cn、c1-3烷基、c1-4羟基烷基、c1-3烷氧基、-ocf3、-ochf2或c1-3羟基烷氧基；e选自n原子或c原子；r4选自h、卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c1-4氟烷基、c1-4羟基烷基、c1-3氨基烷基、c3-7环烷基、c3-7氟环烷基、c1-6烷氧基、c1-3氟烷氧基、-c(o)nh2、c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)o(c1-6)烷基、-ch(oh)(c3-6环烷基)、-ch(oh)(苯基)，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：卤素、c1-3烷氧基和-cn。作为本发明的一种优选，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：r1为c1-6烷基、c3-7环烷基、-ch2-ar，ar代表芳基；r2为h、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)3ch3；r3为取代有0至2个r3a的苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、喹啉基；且r3a独立地为卤素、c1-3烷基、c1-6烷氧基；r4选自h、c1-4烷基；e选自n原子或c原子。作为本发明的进一步优选，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于：r1选自-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、环丙烷基或苄基，r2选自h、-ch3,r3选自取代有0至2个r3a的苯并[d]噻唑、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑、喹啉基,r3a独立地为f、cl、-och3，r4选自h、-ch3、-ch(ch3)2，e选自n原子或c原子。作为本发明的更进一步优选，所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，选择以下任意一个化合物：本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法，以及合成有机化学领域已知的合成方法，或者通过本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应在适用于所用试剂盒材料并适用于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应当与所提出的转化一致。这有时需要判断来修改合成步骤的顺序或者选择一个特定的工艺方案而不是另一个，以获得期望的本发明化合物。还将认识到，在本领域中规划任何合成路线的另一主要考虑因素是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。如方案i所示，式(i)化合物可通过式ia的芳基卤化物与有机金属物质r3-m的钯催化交叉偶联来获得。方案1或者，式i化合物还可通过方案2中所示的式ib的芳基硼酸或硼酸酯与卤化物r3-x的钯催化交叉偶联来制备。方案2其中，所述的式ia、式ib通过以下反应路线制备：本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括前述的化合物或其药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。本发明的另一目的在于提供一种药物用途，所述用途是指前述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于制备治疗血栓相关疾病的药物用途。优选的，所述血栓相关疾病选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依他酸、乙烷二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。优选地，以常规方式使盐或碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体，以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。有益效果：本发明提供了一类具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物，在体外抗血小板聚集实验中显示出对par4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。具体实施方式下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。实施例18-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物10)室温下，化合物10-1(5g，33.98mmol)和nbs(6.05g，33.98mmol)溶于peg-200(20ml)，搅拌24h。tlc监测反应。若未反应完，补加少量nbs。原料点消失后，反应液倾入冰水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物10-2(7.68g)，为红色固体，产率100％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。化合物10-2(5g，22.12mmol)加入到氢氧化钠水溶液(5％w/v，100ml)，升温至50℃，缓慢小心滴加过氧化氢水溶液(30％，10ml)，红黑色溶液逐渐变浅。反应30min后，溶液变为浅黄色悬浊液。tlc监测反应。原料点消失后，反应降至室温，滴加稀盐酸(2n)调节ph＝3-4，滴加过程中有大量白色固体析出。抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物10-3(2.39g)，为白色蓬松固体，产率50％。rf＝0.4(p/e＝2/1)。氮气保护下，化合物10-3(2g，9.26mmol)溶于无水thf(50ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(2.2g，13.89mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料10-3反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加甲胺的thf溶液(2m，5ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(50ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(20ml)洗涤，1n稀盐酸(20ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物10-4(1.9g)，为类白色固体，产率90％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。室温下，化合物10-4(1.5g，6.55mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(50ml)，加入原甲酸三甲酯(1.4g，13.1mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，1.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，ea(30ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物10-5粗品，异丙醇(5ml)打浆得化合物10-5(1.0g)，为白色固体，产率64％。rf＝0.2(p/e＝1/1)。化合物10-5(500mg，2.09mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯dcm淋洗，得含化合物10-6的粗品，为灰白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物10-6粗品(100mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物10粗品(120mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物10纯品70mg，为白色固体，产率54％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ9.12(d,j＝7.2hz,1h),8.45(d,j＝7.9hz,1h),8.24(s,1h),7.67(t,j＝7.9hz,1h),7.31-7.29(m,2h),3.92(s,3h),3.68(s,3h).esi-ms:m/z380.0[m+na]+.实施例28-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物11)室温下，盐酸羟胺(5.9g，84.9mmol)溶于h2o(30ml)。2,2,2-三氯乙醛(4.54g，30.8mmol)加入h2o，加入无水硫酸钠(21g，148mmol)，搅拌溶解，再加入化合物11-1(3.0g，28.0mmol)和浓盐酸(3ml)，搅拌5min，滴加上述盐酸羟胺的水溶液。90℃反应10min，趁热抽滤不溶物，滤饼水洗，烘干，得化合物11-2(1.34g)，为浅棕色固体，产率27％。rf＝0.3(p/e＝2/1)。50ml圆底烧瓶中加入浓盐酸(20ml)，升至50℃，分批缓慢加入化合物11-2(1.34g，7.52mmol)。加入完成后，升温至80℃搅拌30min。tlc监测反应。原料反应完后，降至室温，倾入冰水中，加ea萃取，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得化合物11-3(0.95g)，为红色固体，产率78％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。室温下，化合物11-3(0.95g，5.89mmol)和nbs(1.16g，6.52mmol)溶于peg-200(5ml)，搅拌24h。tlc监测反应。若未反应完，补加少量nbs。原料点消失后，倾入冰水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物11-4(1.4g)，为红色固体，产率100％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。化合物11-4(1.0g，4.17mmol)加入到氢氧化钠水溶液(5％w/v，25ml)，升温至50℃，缓慢小心滴加过氧化氢水溶液(30％，1.5ml)，红黑色溶液逐渐变浅。反应30min后，溶液变为浅黄色悬浊液。tlc监测反应。原料点消失后，反应降至室温，滴加稀盐酸(2m)调节ph＝3-4，滴加过程中有大量白色固体析出。抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物11-5(480mg)，为白色蓬松固体，产率50％。rf＝0.4(p/e＝2/1)。氮气保护下，化合物11-5(480mg，2.09mmol)溶于无水thf(20ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(500mg，3.14mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料11-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加甲胺的thf溶液(2m，4ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物11-6(400mg)，为类白色固体，产率80％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。室温下，化合物11-6(400mg，1.65mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(10ml)，加入原甲酸三甲酯(350mg，3.3mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，0.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，ea(10ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物11-7粗品，异丙醇(2ml)打浆得化合物11-7(340mg)，为白色固体，产率80％。rf＝0.2(p/e＝1/1)。化合物11-7(340mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯dcm淋洗，得含化合物11-8的粗品，为灰白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物11-8粗品(100mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物10粗品(120mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物10纯品30mg，为白色固体，产率28％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.90(s,1h),8.23(s,1h),8.17(s,1h),7.30(s,1h),7.17(s,1h),3.90(s,3h),3.64(s,3h),2.61(s,3h).esi-ms:m/z394.1[m+na]+.实施例38-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2,3,6-三甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物13)室温下，化合物11-5(5g，21.74mmol)加入乙酸酐(20ml)，140℃下回流3h。室温下为白色悬浊液，温度60℃时溶解为无色溶液。反应完成后，反应液冷却至室温，有大量白色固体析出，浓缩至小体积，剩余物加甲苯(50ml)搅拌30min后浓缩至干，得化合物13-1粗品6g，为白色固体。产率100％。室温下，化合物13-1(5g，19.68mmol)加入氨水(50ml)，65℃下回流2h，回流过程中，氨水(25ml)分批缓慢加入。反应完成后，冷却至室温，不溶物抽滤，滤饼水洗、乙醚(5ml×3)洗涤，真空干燥，得化合物13-2(3.2g)，为类白色固体。产率64％。室温下，化合物13-2(3g，11.85mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)，加入碳酸铯(7.7g，23.71mmol)，搅拌下缓慢滴加碘甲烷(3.4g，23.71mmol)，室温下密封搅拌1.5h。tlc监测反应，原料长时间反应不完时补加少量碘甲烷。反应完成后，加ea(200ml)稀释，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物13-3(3.1g)，为白色偏黄固体，产率98％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。化合物13-3(360mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，dcm/meoh＝20/1淋洗，得含化合物13-4的粗品，为灰白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物13-4粗品(100mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流30min。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物13粗品(60mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物13纯品12mg，为白色固体，产率8％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.92(s,1h),8.19(s,1h),7.35(s,1h),7.20(s,1h),3.94(s,3h),3.69(s,3h),2.79(s,3h),2.62(s,3h).esi-ms:m/z408.1[m+na]+.实施例48-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2,3,6-三甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物14)化合物13-4粗品(100mg)和化合物12-5(95mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流30min。tlc监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物14粗品(80mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物14纯品20mg，为白色固体，产率15％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.91(s,1h),8.20(s,1h),7.24(s,1h),6.91(d,j＝7.5hz,1h),3.94(s,3h),3.70(s,3h),2.81(s,3h),2.61(s,3h).esi-ms:m/z392.1[m+na]+.实施例58-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物16)氮气保护下，化合物11-5(1g，4.4mmol)溶于无水thf(50ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(1.1g，6.6mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料11-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加乙胺(4.4ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物16-1(900mg)，为类白色固体，产率80％。rf＝0.6(p/e＝2/1)。室温下，化合物16-1(900mg，3.5mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(20ml)，加入原甲酸三甲酯(1.67g，15.75mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，2.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，ea(20ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物16-2粗品，异丙醇(3ml)打浆得化合物16-2(600mg)，为白色固体，产率64％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。化合物16-2(360mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯dcm淋洗，得含化合物16-3的粗品，为白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物16-3(200mg，0.63mmol)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物16粗品(80mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物16纯品30mg，为白色固体，产率58％。rf＝0.5(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.90(s,1h),8.24(s,1h),8.17(s,1h),7.30(s,1h),7.17(s,1h),4.16-4.09(m,2h),3.92(s,3h),2.62(s,3h),1.48(t,j＝7.3hz,3h).esi-ms:m/z408.1[m+na]+.实施例63-乙基-8-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物17)化合物16-3(200mg，0.63mmol)和化合物12-5(94mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物17粗品(50mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物17纯品20mg，为白色固体，产率15％。rf＝0.5(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.90(s,1h),8.24(s,1h),8.17(s,1h),7.26(d,j＝7.3hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),4.16-4.09(m,2h),3.92(s,3h),2.62(s,3h),1.48(t,j＝7.3hz,3h).esi-ms:m/z392.1[m+na]+.实施例78-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-异丙基-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物18)氮气保护下，化合物11-5(1g，4.4mmol)溶于无水thf(50ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(1.1g，6.6mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料11-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加异丙胺(5ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物18-1(900mg)，为白色蓬松固体，产率75％。rf＝0.7(p/e＝2/1)。室温下，化合物18-1(900mg，3.3mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(20ml)，加入原甲酸三甲酯(1.67g，15.75mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，2.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，ea(20ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物18-2(600mg)，为白色固体，产率65％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。化合物18-2(380mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流2h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯ea淋洗，得含化合物18-3的粗品，为白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物18-3(200mg，0.63mmol)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物18粗品(75mg)，为类白色固体。少量乙醚打浆后得到化合物18纯品25mg，为白色固体，产率17％。rf＝0.8(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.93(s,1h),8.29(s,1h),8.25(s,1h),7.32(s,1h),7.19(s,1h),5.31-5.22(m,1h),3.93(s,3h),2.63(s,3h),1.65-1.56(m,6h).esi-ms:m/z422.1[m+na]+.实施例88-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-异丙基-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物19)化合物18-3(200mg，0.63mmol)和化合物12-5(95mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物19粗品(90mg)，为类白色固体。少量乙醚打浆后得到化合物19纯品40mg，为白色固体，产率29％。rf＝0.7(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.93(s,1h),8.29(s,1h),8.25(s,1h),6.89(d,j＝7.2hz,1h),6.65(d,j＝7.6hz,1h),5.31-5.22(m,1h),3.93(s,3h),2.63(s,3h),1.65-1.56(m,6h).esi-ms:m/z406.1[m+na]+.实施例98-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-环丙基-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物20)氮气保护下，化合物11-5(1g，4.4mmol)溶于无水thf(50ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(1.1g，6.6mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料11-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加环丙胺(5ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物20-1(1g)，为白色粉末状固体，产率85％。rf＝0.7(p/e＝2/1)。室温下，化合物20-1(900mg，3.34mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(20ml)，加入原甲酸三甲酯(1.67g，15.75mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，2.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，ea(20ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物20-2(650mg)，为白色固体，产率69％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。化合物20-2(370mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯ea淋洗，得含化合物20-3的粗品，为白色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物20-3(200mg，0.63mmol)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物20粗品(50mg)，为类白色固体。少量乙醚打浆后得到化合物20纯品10mg，为白色固体，产率7％。rf＝0.8(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.90(s,1h),8.24(d,j＝7.8hz,2h),7.30(s,1h),7.19(s,1h),3.93(s,3h),3.38-3.30(m,1h),2.63(s,3h),1.32-1.25(m,2h),1.05-0.99(m,2h).esi-ms:m/z420.1[m+na]+.实施例103-环丙基-8-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物21)化合物20-3(200mg，0.63mmol)和化合物12-5(94mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流4h。tlc监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物21粗品(65mg)，为类白色固体。少量乙醚打浆后得到化合物21纯品12mg，为白色固体，产率9％。rf＝0.8(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.91(s,1h),8.28(d,j＝7.8hz,2h),7.21(s,1h),6.91-6.87(d,j＝7.2hz,1h),3.94(s,3h),3.38-3.30(m,1h),2.63(s,3h),1.32-1.25(m,2h),1.05-0.99(m,2h).esi-ms:m/z404.1[m+na]+.实施例118-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物22)化合物11-8粗品(100mg)和化合物12-5(94mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物22粗品(100mg)，为白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物22纯品40mg，为白色固体，产率31％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.90(s,1h),8.23(s,1h),8.17(s,1h),7.30(s,1h),6.98(d,j＝7.9hz,1h),3.90(s,3h),3.64(s,3h),2.61(s,3h).esi-ms:m/z378.1[m+na]+.实施例123-乙基-6-甲基-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物23)化合物23-1(5g，50.9mmol)溶于dcm(100ml)。n-溴代琥珀酰亚胺(11g，61.8mmol)加入dcm(80ml)中，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸(0.9g，5.23mmol)，然后滴加环己酮的dcm溶液。滴加完成后，白色悬浊液回流搅拌4h。白色固体逐渐溶解。tlc监控反应(碘熏)。原料反应完后加水分液，有机相水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗，浓缩，旋干后得化合物23-2(9.6g)，为无色油状物，产率100％。rf＝0.4(pe/ea＝20/1)(碘熏)。化合物23-2(9.5g，53.6mmol)溶于乙醇(100ml)，加入硫脲(4.76g，62.5mmol)，回流搅拌4h。tlc监控反应(碘熏)。原料反应完后冷却至室温，反应液浓缩至小体积，加水(100ml)，加入氢氧化钠水溶液(1n)调节ph＝12，加ea萃取，有机相饱和食盐水洗涤两次，浓缩。硅胶柱层析，用d/m＝50/1-20/1淋洗，得化合物23-3(8g)，为无色油状物，产率97％。rf＝0.6(d/m＝10/1)。化合物23-3(8g，51.9mmol)溶于乙腈(200ml)。溴化铜(12g，54.4mmol)加入乙腈(200ml)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(7g，67.9mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物23-3的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。tlc监测反应。反应结束后降至室温，ea(200ml)稀释，加入稀盐酸(0.5n，300ml)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(300ml)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用pe/ea＝20/1-10/1淋洗，得化合物23-4(7g)，为无色油状物，产率62.8％。rf＝0.5(pe/ea＝5/1)。化合物23-4(250mg，1.15mmol)溶于乙醚(5ml)，氮气保护，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5minheanes，0.5ml)，搅拌30min，保持-78℃。滴加三丁基氯化锡(400mg，1.15mmol)，保持-78℃搅拌40min。缓慢升至室温，搅拌20min，浓缩至小体积(水浴温度小于25℃)。反应物加入正己烷(10ml)，搅拌5min，悬浊液硅藻土抽滤，滤液浓缩旋干(水浴温度小于25℃)。得化合物23-5(400mg)，为无色油状物(可能残留少量正己烷)。不须再次纯化，迅速用于下一步反应。rf＝0.2(pe/ea＝10/1)。室温下，化合物16-2(100mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入1,4-二氧六环(10ml)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。tlc监测反应。化合物16-2反应完后反应液降温，ea(10ml)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物23粗品120mg，为白色固体。少量乙醚打浆后得化合物23纯品30mg，为白色固体，产率25％。rf＝0.6(p/e＝2/1)，365nm紫外灯照射有亮黄色特殊荧光。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.61(s,1h),8.16(s,1h),8.10(s,1h),4.15-4.08(m,2h),2.92-2.89(m,4h),2.56(s,3h),1.94(m,4h),1.47-1.44(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms:m/z348.1[m+na]+.实施例138-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物24)化合物10-6粗品(100mg)和化合物12-5(95mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物12-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物24粗品(80mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物24纯品24mg，为白色固体，产率19％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ9.12(d,j＝7.2hz,1h),8.45(d,j＝7.9hz,1h),8.24(s,1h),7.67(t,j＝7.9hz,1h),6.96-6.90(m,2h),3.92(s,3h),3.68(s,3h).esi-ms:m/z364.1[m+na]+.实施例143,6-二甲基-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物25)室温下，化合物11-7(94mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入1,4-二氧六环(10ml)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流4h。tlc监测反应。化合物16-2反应完后反应液降温，ea(10ml)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物25粗品60mg，为白色固体。少量乙醚打浆后得化合物25纯品18mg，为白色固体，产率16％。rf＝0.5(p/e＝2/1)，365nm紫外灯照射有亮紫色特殊荧光。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.62(s,1h),8.16(dd,j＝7.6hz,2h),3.65(s,3h),2.92-2.89(m,4h),2.58(s,3h),1.95(m,4h).esi-ms:m/z334.1[m+na]+.实施例153-苄基-8-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物28)室温下，化合物11-5(1g，4.35mmol)溶于thf(10ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(1.1g，6.6mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料11-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加苄胺(5ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物28-1(450mg)，为白色固体，产率32％。rf＝0.6(p/e＝2/1)。室温下，化合物28-1(1.1g，3.34mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(20ml)，加入原甲酸三甲酯(1.67g，15.75mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，2.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，ea(20ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醚(3ml)打浆，得化合物28-2(1g)，为白色固体，产率91％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。化合物28-2(440mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，纯dcm淋洗，得含化合物28-3的粗品，为深灰色固体。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物28-3(185mg，0.63mmol)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物28粗品(40mg)，为类白色固体。少量乙醚打浆后得到化合物28纯品8mg，为白色固体，产率7％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.94(s,1h),8.28(s,1h),8.24(s,1h),7.43-7.36(m,5h),7.30(s,1h),7.19(s,1h),5.28(s,2h),3.93(s,3h),2.63(s,3h).esi-ms:m/z470.1[m+na]+.实施例165-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二甲基异喹啉-1(2h)-酮(化合物30)室温下，化合物30-1(10g，50.2mmol)和米氏酸(8.7g，60.2mmol)在搅拌下缓慢加入tea(10ml)，冰水浴冷却，在强力搅拌下缓慢小心滴加甲酸(10ml)，防止过热。滴加完毕后，反应液缓慢升至100℃回流2h。反应完成后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，加入稀盐酸(2n,10ml)和ea(50ml)，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物30-2(9.8g)，为白色固体，产率76％。冰浴冷却下，化合物30-2(9g，35mmol)溶于dcm(50ml)，缓慢加入草酰氯(5ml)，剧烈搅拌下缓慢滴加1滴dmf。反应液逐渐升至室温搅拌2h。反应完成后浓缩至小体积。剩余物溶于dcm(100ml)，冰浴冷却下分批缓慢加入无水氯化铝(9.3g，70mmol)，防止反应过热。反应逐渐升至50℃反应过夜。反应完成后反应液降至室温，倾入冰水中，加入dcm(100ml)，混合液硅藻土抽滤，滤液分离有机相，氢氧化钠水溶液(0.1n，100ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析。pe/ea＝50/1-20/1淋洗，得化合物30-3(8g)，为类白色固体，产率100％。rf＝0.6(p/e＝10/1)。冰浴冷却下，化合物30-3(8g，35.6mmol)和甲基磺酸(40ml)溶于dcm(300ml)，小心分批加入叠氮化钠(4.6g，71.2mmol)，防止碰撞和气泡过多。缓慢升至室温，搅拌16h。tlc监测反应。若原料长时间反应不完可补加少量叠氮化钠。反应完成后，反应液缓慢倾入10％的氢氧化钠水溶液中，dcm(200ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析。pe/ea＝20/1-10/1缓慢淋洗，得化合物30-4(2g)，为白色固体，产率23％。rf＝0.3(p/e＝2/1)。严格氮气保护下，化合物30-4(2g，8.3mmol)溶于无水1,4-二氧六环(20ml)，搅拌下加入二氯二氰基苯醌(3.8g，16.6mmol)，100℃下回流反应24h。反应结束后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(50ml)稀释，有机相用10％的氢氧化钠水溶液洗涤。分液后得水相加ea(50ml×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析。pe/ea＝2/1-1/1淋洗，得化合物30-5(800mg)，为白色固体，产率40％。rf＝0.3(p/e＝1/1)。室温下，化合物30-5(800mg，3.36mmol)溶于dmf(5ml)和acn(20ml)的混合溶液，加入碳酸铯(2.2g，6.72mmol)和碘甲烷(2ml)，升温至35℃密封反应3h。tlc监测反应。原料30-5反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，搅拌30min，抽滤。滤饼水洗，乙醚洗涤，真空干燥，得化合物30-6(810mg)，为白色固体，产率96％。rf＝0。5(p/e＝1/1)。化合物30-6(340mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流6h。tlc监测反应。原料30-6反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，dcm/meoh＝10/1淋洗，得含化合物30-7的粗品，为深灰色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物30-7(200mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-2/1淋洗，得化合物30粗品(50mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物30纯品6mg，为白色固体，产率5％。rf＝0.2(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.44(s,1h),7.88-7.80(m,2h),7.31-7.24(m,3h),3.93(s,3h),3.62(s,3h),2.57(s,3h).esi-ms:m/z393.1[m+na]+.实施例175-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物31)室温下，氢化钠(230mg，5.7mmol)小心加入dmf(10ml)，分批加入化合物30-4(630mg，2.3mmol)，搅拌20min，缓慢滴加碘甲烷，密封搅拌反应2h。tlc监测反应。反应完成后，降温至-5℃，缓慢加水淬灭反应。加ea(20ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析。pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物31-1(600mg)，为白色固体，产率100％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。化合物30-4(320mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流3h。tlc监测反应。原料30-4反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，dcm/meoh＝50/1淋洗，得含化合物31-2的粗品，为灰色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物31-2(200mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流2h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-2/1淋洗，得化合物30粗品(50mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物30纯品20mg，为白色固体，产率15％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.10(s,1h),7.66(s,1h),7.30(s,1h),7.05(s,1h),3.91(s,3h),3.60-3.53(m,4h),3.16(s,3h),2.47(s,3h).esi-ms:m/z395.1[m+na]+.实施例188-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-异丙基-3,6-二甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物33)室温下，化合物11-5(10g，43.5mmol)溶于甲醇(100ml)，小心缓慢滴加浓硫酸(10ml)。加入完毕后，搅拌回流反应15h，tlc监测反应。若长时间反应不完，可降温后补加少量浓硫酸。反应完成后，反应液降至室温，缓慢倾入冰水中，ea(100ml×3)萃取，有机相合并，水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-4/1淋洗，得化合物33-1(10g)，为白色固体。产率92％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。化合物33-1(10g，41.0mmol)溶于dcm(100ml)，冷却至0℃，加入吡啶(60ml)，搅拌下缓慢滴加异丁酰氯(12ml)，加入完毕后缓慢升至室温搅拌反应12h。tlc监测反应。反应完成后，反应液加入稀盐酸(2n，100ml)淬灭，分液，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物33-2(12g)为白色固体。产率93％。rf＝0.7(p/e＝1/1)。化合物33-2(12g，38.2mmol)加入氨水(30％，120ml)，在耐压反应管中120℃密封搅拌12h。反应完成后，反应液降至室温，冰浴下缓慢滴加稀盐酸(1n,150ml)，有大量白色固体析出。冰浴下搅拌30min，固体抽滤，滤饼水洗，真空干燥，得化合物33-3(10.8g)，为白色固体。产率100％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。室温下，化合物33-3(10g，35.6mmol)溶于甲醇(100ml)，加入无水碳酸钾(12g，71.1mmol)，搅拌下缓慢滴加碘甲烷(5ml)。加入完毕后搅拌回流反应20h。tlc监测反应。若长时间反应不完，可补加少量碘甲烷。反应完成后，反应液降至室温，加水稀释，dcm(100ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析。pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物33-4(4.2g)，为白色固体。产率40％。rf＝0.6(p/e＝2/1)。化合物33-4(400mg，1.34mmol)、联硼酸频那醇酯(800mg，3.32mmol)和无水乙酸钾(560mg，4.18mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg，0.1mmol)，升温至120℃回流1.5h。tlc监测反应。原料33-4反应完后，反应降至室温，加ea/h2o分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，dcm/meoh＝100/1淋洗，得含化合物33-5的粗品，为深褐色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。化合物33-5(400mg)和化合物1-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝10/1-2/1淋洗，得化合物33粗品(50mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物33纯品10mg，为白色固体，产率7％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.91(s,1h),8.19(s,1h),7.35(s,1h),7.18(s,1h),3.92(s,3h),3.74(s,3h),3.39-3.30(m,1h),2.60(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,6h).esi-ms:m/z436.1[m+na]+.实施例193,6-二甲基-8-(喹啉-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物35)化合物11-8粗品(100mg)和化合物5-1(75mg，0.36mmol)溶于甲苯(21ml)和乙醇(7ml)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2m，0.47ml)，升温至120℃回流1h。tlc监测反应。化合物1-5反应完后，降至室温，加ea/h2o分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，pe/ea＝5/1-2/1淋洗，得化合物10粗品(120mg)，为类白色固体。少量丙酮打浆后得到化合物10纯品30mg，为白色固体，产率28％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.40-8.34(m,2h),8.12-8.01(m,5h),7.65(t,j＝7.2hz,1h),7.44(t,j＝7.2hz,1h),3.52(s,3h),2.54(s,3h).esi-ms:m/z324.1[m+na]+.实施例203-异丙基-6-甲基-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物36)室温下，化合物18-2(105mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。tlc监测反应。化合物18-2反应完后反应液降温，ea(10ml)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物36粗品120mg，为白色固体。少量乙醚打浆后得化合物36纯品10mg，为白色固体，产率8％。rf＝0.7(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.60(s,1h),8.23(s,1h),8.15(s,1h),5.29-5.19(m,1h),2.93-2.84(m,4h),2.56(s,3h),1.97-1.89(m,4h),1.53(d,j＝7.3hz,6h).esi-ms:m/z362.1[m+na]+.实施例213-环丙基-6-甲基-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物37)室温下，化合物20-2(105mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。tlc监测反应。化合物20-2反应完后反应液降温，ea(10ml)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物37粗品，为白色固体。少量乙醚打浆后得化合物37纯品50mg，为白色固体，产率40％。rf＝0.8(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.59(s,1h),8.20(s,1h),8.14(s,1h),3.31-3.28(m,1h),2.91-2.88(m,4h),2.55(s,1h),1.94-1.90(m,4h),1.28-1.21(m,4h).esi-ms:m/z360.1[m+na]+.实施例223,6-二乙基-8-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物39)室温下，盐酸羟胺(5.9g，84.9mmol)溶于h2o(30ml)。2,2,2-三氯乙醛(4.54g，30.8mmol)加入h2o，加入无水硫酸钠(21g，148mmol)，搅拌溶解，加入化合物39-1(3.4g，28.0mmol)和浓盐酸(3ml)，搅拌5min，滴加上述盐酸羟胺的水溶液。90℃反应10min，趁热抽滤不溶物，滤饼水洗，烘干，得化合物39-2(2g)，为浅棕色固体，产率37％。rf＝0.3(p/e＝2/1)。50ml圆底烧瓶中加入浓盐酸(20ml)，升至50℃，分批缓慢加入化合物39-2(1.45g，7.52mmol)。加入完成后，升温至80℃搅拌30min。tlc监测反应。原料反应完后，降至室温，倾入冰水中，加ea萃取，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得化合物39-3(1g)，为红色固体，产率76％。rf＝0.5(p/e＝1/1)。室温下，化合物39-3(1g，5.89mmol)和nbs(1.16g，6.52mmol)溶于peg-200(5ml)，搅拌24h。tlc监测反应。若未反应完，补加少量nbs。原料点消失后，倾入冰水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物39-4(1.5g)，为红色固体，产率100％。rf＝0.6(p/e＝1/1)。化合物39-4(1.1g，4.17mmol)加入到氢氧化钠水溶液(5％w/v，25ml)，升温至50℃，缓慢小心滴加过氧化氢水溶液(30％，1.5ml)，红黑色溶液逐渐变浅。反应30min后，溶液变为浅黄色悬浊液。tlc监测反应。原料点消失后，反应降至室温，滴加稀盐酸(2m)调节ph＝3-4，滴加过程中有大量白色固体析出。抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物39-5(500mg)，为白色固体，产率49％。rf＝0.4(p/e＝2/1)。氮气保护下，化合物39-5(480mg，2.09mmol)溶于无水thf(20ml)，分批加入n,n’-羰基二咪唑(500mg，3.14mmol)，缓慢升至70℃搅拌2h。tlc监测反应，原料39-5反应完后，反应液降至室温，缓慢滴加甲胺的thf溶液(2m，4ml)，升温至70℃搅拌2h。tlc监测中间体反应完后，反应液降至室温，浓缩至小体积，加ea(20ml)，有机相用1n氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，1n稀盐酸(10ml)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物39-6(400mg)，为类白色固体，产率80％。rf＝0.4(p/e＝1/1)。室温下，化合物39-6(400mg，1.65mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(10ml)，加入原甲酸三甲酯(350mg，3.3mmol)，搅拌下缓慢滴加hcl的二氯甲烷溶液(4n，0.5ml)，110℃左右回流1.5h。tlc监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，ea(10ml×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物39-7粗品，乙醚(5ml)打浆得化合物39-7(340mg)，为白色固体，产率80％。rf＝0.2(p/e＝1/1)。室温下，化合物39-7(105mg，0.37mmol)、化合物23-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入无水1,4-二氧六环(10ml)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。tlc监测反应。化合物39-7反应完后反应液降温，ea(10ml)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用pe/ea＝10/1-5/1淋洗，得化合物39粗品，为白色固体。少量乙醚打浆后得化合物39纯品40mg，为白色固体，产率30％。rf＝0.5(p/e＝2/1)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.62(s,1h),8.19(s,1h),8.16(s,1h),4.15-4.07(q,2h),2.93-2.83(m,6h),1.96-1.88(m,4h),1.49-1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.36-1.28(t,j＝7.2hz,3h).esi-ms:m/z362.1[m+na]+.实施例23体外抗血小板聚集活性评价测试原理：ayp是par4得专一性激动肽，序列为aypgkf-nh2，可以选择性地激活par4，引起血小板聚集。本发明化合物可以拮抗血小板par4，从而抑制血小板聚集。测试使用取自小鼠动脉血浆的过滤血小板。血小板聚集测定：吸取300μltyrode’sbuffer置于血小板聚集仪测试区凋零，再吸取270μl过滤血小板置于预热槽中，分别加入20μl各受试样品和阳性对照(化合物浓度均为20nm),37℃预热5min后置于测试区，加入测试珠和10μlayp，测定5min内血小板的最大聚集率。其中阴性对照组为生理盐水，阳性对照为:bms-986120，为bms公司研发的par4拮抗剂，现处于ii期临床研究阶段，为现有较好的par4拮抗剂。本实验室测得的ic50＝9.7nm，与文献中的实验数据基本一致(9.5nm)。通过以下公式计算血小板的聚集抑制率。计算公式：血小板聚集抑制率＝[(x-y)/x]*100％，其中x为生理盐水组血小板最大聚集率，y为化合物血小板最大聚集率。部分化合物的实验结果如下：化合物编号par4ic50化合物编号par4ic5010b24b11a25c13b28b14c30b16c31b17b33a18b35c19b36b20b37b21c39b22b阳性对照a23b阴性对照c(注：a:0.1-20nm；b:20-100nm；c:>100nm)其中化合物11的具体活性为ic50＝8.3nm，略优于bms-986120。结果表明，本发明所述化合物具有明显的抗血小板聚集活性。实施例24片剂将实施例1中制得的化合物1(10g)、羟丙甲基纤维素e(30g)、淀粉(40g)、聚维酮k30适量和硬脂酸镁(0.3g)混合，制粒，压片。当前第1页12