专利名称:改进哌嗪颜色稳定性的方法
本发明涉及一种通过哌嗪的后纯化而改进颜色稳定性的方法。
哌嗪应用于制备宽范围的人用药物及兽药以及粘合剂。因此在纯度和质量上对哌嗪有特殊的要求。
除通常通过气相色谱法测定的纯度和水含量以外，它的重要质量特征是变色度和颜色稳定性。
用于变色度的度量通常称为色数。色数是透明物质颜色的特征值，其在特殊条件下测量并通过视觉比较测定。常用于液体情况下的色数是APHA(美国公共健康协会)色数(Rmpp Chemie Lexikon 1995).
文献中描述了多种纯化方法从而可得到所需纯度的哌嗪。例如纯化可经由氨基甲酸酯、氯化氢或亚胺步骤进行。
DE-A-195 36 792例如描述了通过结晶进行分离和纯化。
然而，在现代方法中通常通过产物混合物的蒸馏去除得到所需纯度的哌嗪。近来，已经可得到非常高性能的蒸馏装置从而使最终得到的哌嗪馏分具有所需纯度。所述蒸馏因此在一个步骤中包括取出(分离)工艺步骤和纯化工艺步骤。由经济角度来看，这构成了一种特别有效的方法，即使哌嗪首先必需在一个或多个塔中进行重复分馏。
在工业规模上，哌嗪通常在制备各种亚乙基胺类中作为有价值产物之一得到。在这种情况下，合成基于二氯乙烯(EDC方法)或单乙醇胺(MEOA方法)与氨的反应。在MEOA方法中，该反应的其它副产物是乙二胺(EDA)、二亚乙基三胺(DETA)、三亚乙基四胺(TETA)以及更高级的线性及环状亚乙基胺，以及额外的氨乙基乙醇胺(AEEA)。
两种合成路线最终均基于将乙烯分别氧化(用氯或氧)为EDC和氧化乙烯(EO)，随后与氨的一段或两段反应。虽然MEOA方法因此包括额外的合成步骤，然而，氯氧化剂昂贵且无法避免盐的负担。
与EDC方法相比，MEOA方法确保了环状化合物馏分增加，从而当需要含哌嗪的产物混合物时，它构成了优选方法。
不考虑方法的选择，在工业生产中的亚乙基胺产物混合物通常使用连续操作的塔组合纯化和分离。首先在加压塔中排出氨，然后蒸除形成的工艺用水(或在EDC方法中加入的水)。
就此而言，GB 1 263 588描述了通过在蒸除水时共沸除去杂质而纯化产物混合物。
与之相反，US 3,105,019描述了在蒸馏中加入有机溶剂作为哌嗪的共沸剂，尤其是用于除去哌嗪-TEDA馏分。
尽管所有上述方法给予哌嗪或其它乙胺产物或产物混合物足够的纯度，但是甚至在分离后立即测定的色数符合要求时也不能保证产物具有足够的颜色稳定性。
这是因为变色组分通常不可能作为独立化合物测得，例如低于气相色谱法纯度检验中的检测限。尤其在MEOA方法中，这些化合物基于乙醛馏分及它们随后的缩合产物。但其仅在经过一定时间后形成有色化合物，因此经常仅在储存后颜色发生改变，结果是不再达到所需规格。
因此本发明的目的是提供一种改进本身足够纯的哌嗪的颜色稳定性的方法。
该目的通过一种通过哌嗪的后纯化改进颜色稳定性的方法而实现，其步骤包括-通过将纯度为至少90重量％的固体或液体哌嗪引入水中制备哌嗪水溶液；-通过蒸馏除去水；-分离具有预定的最大残余水含量的哌嗪。
这是因为已经发现具有90重量％足够纯度的哌嗪的该后纯化使颜色稳定性得以改进，其中所述后纯化可以以常规蒸馏方法容易地实现。
例如借助蒸馏的方法在常用制备方法中起到后纯化的作用，从而提供纯化的产物。
在该方法中，首先将液体或固体哌嗪加入水中以得到水溶液。随后的蒸馏除水能从作为共沸物的哌嗪中除去杂质，这实现了高度颜色稳定性并因此使哌嗪材料可以储存。
以此方式除去的杂质通常是仅在后来赋予颜色的组分，并且在产物于现代蒸馏设备中得到时，该组分仍作为无色的“预发色团”存在，取决于储存的类型和时间该组分通过缩合及氧化进行反应以形成无法表征的有色化合物混合物。最终引起变黄效应的是在新分离产物中不可能通过标准分析方法明确表征的非常少量的杂质。
这些杂质尤其出现于MEOA方法中，这因为MEOA的胺化基于可通过在该反应条件下脱水和脱氨基而形成C2片段的亚乙基单元。这些片段，尤其是乙醛及更高级的缩合的后产物导致产物质量，尤其是颜色稳定性持续恶化。然而，此处的情况同样是由于杂质的不均匀性及低浓度，通常不可能分析检测这些蒸馏后分离组分中的杂质。
为了评价产物的颜色稳定性，可在长期储存试验中测定。
哌嗪溶解于水中的浓度可以广泛变化。合适的是哌嗪浓度非常高从而不形成六水合物。该浓度优选50重量％或更高，更优选50-75重量％。
哌嗪可通过多种方法制备。优选EDC和MEOA方法；特别优选MEOA方法。
在这些方法中，合成基于二氯乙烯(EDC方法)或单乙醇胺(MEOA方法)与氨的反应。在MEOA方法中，除哌嗪以外，该反应的其它副产物是乙二胺(EDA)、二亚乙基三胺(DETA)、三亚乙基四胺(TETA)和更高级的线性及环状亚乙基胺，以及额外的氨乙基乙醇胺(AEEA)。
不考虑方法的选择，在工业生产中的亚乙基胺产物混合物通常使用连续操作的塔组合进行纯化和分离。首先在加压塔中排出氨，然后蒸除形成的工艺用水(或在EDC方法中加入的水)。
然后，将不同的亚乙基胺按上升的沸点顺序蒸馏分离(按沸点顺序EDA、哌嗪、MEOA、DETA、AEEA和其它更高沸点的物质)。或者，可首先将EDA和哌嗪一起取出并在下游塔中分离为各个组分。在该下游塔中，EDA在塔顶取出并且哌嗪在底部或作为侧馏分取出。
这种塔构造可以以最优化的方式操作，以使各个组分高纯度地分离。
通常，在将哌嗪用于本发明方法之前，哌嗪的纯度大于90重量％，优选大于95重量％，更优选大于99重量％，最优选大于99.9重量％。
因此，哌嗪优选由亚乙基胺产物混合物或EDA/哌嗪馏分的蒸馏去除得到并且供入本发明方法中。哌嗪可作为分馏流出液(例如作为65％溶液)直接引入水中或作为碎片材料预先存在。该碎片材料是转化为碎片形式的哌嗪。可通过使来自例如落到带上的哌嗪熔体的液滴冷却并且在此使其固化为碎片形式进行制备。
以此方式得到的新鲜碎片可用于本发明方法中。同样可以使用呈碎片形式或其它形式的已储存且可能已变黄的材料。
蒸馏除水之后所分离哌嗪的最大水含量应该低于15重量％，优选低于5重量％，更优选低于1重量％。
为了除水，优选进行一个或多个塔蒸馏，其中水经由塔顶除去。
优选进行多段蒸馏分离。哌嗪水溶液在蒸馏装置中进行后处理以在塔底得到高纯哌嗪，并且在塔顶得到水和有机成分。
同样，哌嗪可以经由纯化塔的侧取料口分离。
所用的蒸馏装置可以是已知设计的带有蒸发器和冷凝器的塔。优选在塔的上半部进料，塔底温度优选为130-170℃，并且塔顶压力优选为0.6-2巴。有用的塔内件原则上是所有常用的内件，例如塔盘、规整填料或无规填料。在塔盘中，优选泡罩塔盘、筛盘、浮阀塔盘、索尔曼塔盘或双流塔盘；在无规填料中，优选具有环、螺旋、鞍形填料、腊希环、Intos环或鲍尔环、筒或矩鞍形填料、托普派克(Top-Pak)等或编织物的那些。优选的规整填料是金属片或由金属或塑料制成的织物填料。通常，10-30个理论塔盘是足够的。经由常规设计的内部或外部换热器来供热。可使用常规设计的冷凝器使蒸气在塔顶冷凝。优选将顶部产物作为回流供回塔中；优选的回流比为1∶1-4∶1。
该分离的哌嗪又可以作为碎片或以其它形式得到并且储存。
改进的颜色稳定性可以在长期试验中测试。然而，由于有利的是在分离后立即测试改进颜色稳定性的效果，本发明的另一个目的是提供一种快速试验。
该目的通过使分离的哌嗪经过热处理步骤，随后测试颜色变化而实现，其中所述测试优选借助色数测试进行。
当产物经过本发明的快速老化试验时，该评价可以在分离后不久进行。为此，在排除空气下将哌嗪例如在120℃下热处理4小时，然后在甲醇溶液或水溶液中测量其色数。作为长期性能的对比，也可以测量新鲜制备的哌嗪溶液的色数。
热处理步骤时间及待保持的温度可以变化。它们应在哌嗪熔点范围，并且已发现几小时的时间是合适的。以显而易见的方式找到合适的温度值和热处理时间对本领域熟练技术人员而言是明显的。
在色数测试中，化合物的颜色质量通常通过测量入射光的透射而测量。为此，将特定波长的光束通过在已知厚度的比色杯中的熔体或已知浓度的溶液。在给定波长下，允许通过的光能百分数给出所定义的色数。APHA色标适于弱的有色溶液。
在50mm的塑料比色杯中在使用所用水预先校正零点的分光计上测量色数。将粉碎形式的哌嗪称重，并且必需注意不要由于摩擦引起过度加热。由于哌嗪的吸湿性低，整个程序也必需在有效通风处快速进行以保持水的摄入。
使用所述简单的分析技术证实了从蒸馏后处理的熔体中作为碎片分离的合格哌嗪的色数在热处理之后明显低于处理之前。
在本发明的上下文中，“合格”指在纯度、最大水含量及色数上达到常规产品要求的哌嗪。对于合格哌嗪的特别高的标准例如为纯度＞99.9(GC)，水含量＜1％且APHA色数≤30。
反之已经发现，在蒸馏分离之后首先通过将塔流出液通入水中形成65％水溶液，随后通过本发明方法的蒸馏干燥而分离的哌嗪在快速老化试验中具有明显更好的颜色稳定性。这些结果在后来的长期储存试验中得到证实。
另外已经发现，起初作为碎片材料分离并且仅在合格条件下储存后即转移到水溶液中的哌嗪，由于随后通过本发明方法蒸馏干燥，其在快速老化试验中同样显示出改进的颜色稳定性。这些结果在后来的长期试验中得到证实。
此外发现，以合格的碎片材料分离且化学合格但由于长期储存而变黄并转移到水溶液中的哌嗪，由于随后通过本发明方法蒸馏干燥，其在快速老化试验中同样显示出新鲜处理过哌嗪的颜色稳定性。这些结果也在长期试验中得到证实。
本发明参考如下实施例详细说明。
实施例哌嗪水溶液的脱水哌嗪水溶液在65℃的温度下在20升的储存容器中制备。哌嗪在水溶液中的浓度为68重量％。选用由玻璃制成的具有20个泡罩塔盘的实验室塔(DN 50)。进料到塔盘13。在1巴的顶部压力下连续蒸馏；底部温度为150℃。进料速率为1100g/h；735g/h纯度为99.9重量％的哌嗪在底部取出；在顶部以365g/h的速率得到含有少部分哌嗪的水。回流比为2∶1。
色数测试将约1克的粉碎样品称重入带有两个螺帽的瓶中。记录重量。
为除去空气，将容器抽空并充满氩气三次，每次均在配有真空和氩气连接的干燥器中进行；然后，在氩气流下将样品密封。必需防止样品中有空气，这因为在热处理条件下氧气产生引发颜色的氧化产物。
为除去空气，也可以用氮气吹洗容器30分钟。
将样品容器全部放置于预热的油浴(或预热的烘箱)(120℃)中，并且在恒定温度下储存4小时。将样品冷却后，加入10倍质量的水以溶解哌嗪。
在热处理之前和之后通过该方法测得如下色数
权利要求
1.一种通过哌嗪的后纯化改进颜色稳定性的方法，其步骤包括-通过将纯度为至少90重量％的固体或液体哌嗪引入水中制备哌嗪水溶液；-通过蒸馏除去水；-分离具有预定的最大残余水含量的哌嗪。
2.权利要求
1的方法，其中所述固体或液体哌嗪由亚乙基胺产物混合物或EDA/哌嗪馏分的蒸馏去除得到。
3.权利要求
2的方法，其中将所述哌嗪作为分馏流出液直接加入水中。
4.权利要求
1-3中任一项的方法，其中所述固体哌嗪作为碎片材料存在。
5.权利要求
1-4中任一项的方法，其中所述固体或液体哌嗪由MEOA方法得到。
6.权利要求
1-5中任一项的方法，其中所述固体或液体哌嗪的纯度＞95重量％，优选＞99重量％，尤其＞99.9重量％。
7.权利要求
1-6中任一项的方法，其中所述分离的哌嗪具有＜15重量％，优选＜5重量％，尤其＜1重量％的最大残余的水含量。
8.权利要求
1-7中任一项的方法，其中所述水通过塔蒸馏经由塔顶除去并且哌嗪经由纯化塔的底部或侧取料口分离。
9.权利要求
8的方法，其中底部温度为130-170℃，塔顶压力为0.6-2巴，所述塔具有10-30个理论塔盘和/或回流比为1∶1-4∶1。
10.权利要求
1-9中任一项的方法，其中所述分离的哌嗪经过热处理步骤并随后测试颜色变化。
专利摘要
本发明涉及一种通过哌嗪的后纯化改进颜色稳定性的方法，其包括通过将纯度等于或大于90重量％的固体或液体哌嗪引入水中制备哌嗪水溶液，通过蒸馏除去水以及分离具有预定的最大残余水含量的哌嗪。本发明的目的还为开发一种能够对比颜色稳定性的改进的快速老化试验。
文档编号C07D295/02GK1993337SQ200580026470
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月3日
发明者H·埃弗斯, M·约德克, J-P·梅尔德, G·万考文贝格, J·瑙文 申请人:巴斯福股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan