专利名称:2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮及其无毒盐的制法的制作方法
2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮是属于下式的化合物。
由于氮原子上有一酸性氢，此化合物能够形成盐(与碱)。由于它们的甜味在某些情况下还是很强的，无毒盐(例如钠、钾和钙盐)可在食品工业中用作甜味剂，钾盐(“阿塞索法木钾”)(acesulfam k)或简称“阿塞索法木”(acesulfam)钾具有特别的重要性。
许多不同的制备2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮及其无毒盐的方法都是已知的。参见《应用化学》(Angewandte Chemie)1973年第85卷，22期第965-73页，相应于国际版的1973年第12卷，11期第869-76页。事实上所有的方法都是用异氰酸氯磺酰酯或氟磺酰酯(XSO2NCO，X＝cl或F)作为起始原料的。异氰酸氯磺酰酯或氟磺酰酯与单甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、乙酰乙酸叔丁酯或苄基烯丙基醚反应(通常是多步反应)而得到N-氯磺酰乙酰乙酰胺或N-氟磺酰乙酰乙酰胺于碱(例如氢氧化钾甲醇溶液)的作用下环化得到2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮的相应的盐。如有必要，可由盐以一般方法(与酸)得到游离的噁噻嗪酮。
另一制备噁噻嗪酮中间体N-氟磺酰乙酰乙酰胺的方法是从异氰酸氟磺酰酯的部分水解产物氨基磺酰氟H2NSO2F开始的(DE-OS 2 453 063)。此法中氨基磺酰氟(H2NSO2F，与几乎等摩尔量的乙酰乙酰化剂双烯酮在惰性有机溶剂中和有胺存在时，于-30至100℃间反应;反应按以下方程式进行(以三乙胺作为胺)
N-氟磺酰乙酰乙酰胺N-氟磺酰乙酰乙酰胺然后用碱，例如用氢氧化钾的甲醇溶液以一般方式环化得到甜味剂
虽然在某些情况下，已知方法得到很满意的产率的2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮及其无毒盐(以起始原料氨基磺酰卤为基准，几乎高达理论量的85%)，但这些方法仍然需要改进，尤其是工业法，因为需要用异氰酸氯磺酰酯或氟磺酰酯作为起始原料，这些都不是十分容易得到的。事实上，制备异氰酸氯磺酰酯和氟磺酰酯需要相当多的预防措施和安全预防，因为起始原料有时操作起来是相当麻烦的，特别是HCN和HF。异氰酸氯磺酰酯和氟磺酰酯是按照下式制成的。
因此，除了别的问题之外还建议由乙酰乙酰胺与至少约二倍摩尔量的SO3反应来制备2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮及其无毒盐，如果在惰性的无机或有机溶剂中是适宜的，以及随后用碱中和以酸的形成产生的2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮是适宜的(申请专利3410 440.2-HOE B4/F 065)。
反应中N-磺酰基乙酰乙酰胺可能是先由-摩尔乙酰乙酰胺与-摩尔SO3生成，然后再进一步与-摩尔SO3环化得到2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮
如果想要得到盐，可把2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮进行中和-例如用氢氧化钾
这样就得到了以乙酰乙酰胺为基准的理论值的大约30～90%的产率。
如果乙酰乙酰胺与磺酰氯SO2Cl2反应而不是与SO3反应，就发生乙酰乙酰胺的α-氯化而得到α，α-二氯化的产物CH3COCCl2CONH2，该化合物用碱按下式断裂
参见JP-OS 73-39431，参考《美国化学文摘》1973年第79卷第65827a条文摘。
出乎意外的是发现了磺酰氟象其他特殊的氟代磺酰化物一样与乙酰乙酰胺和碱以完全不同的方式反应，亦即生成2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮或其相应的盐。
因此，本发明涉及由乙酰乙酰胺和-S-O化合物开始制备2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮及其无毒盐的方法，这包括乙酰乙酰胺与具有下式Ⅰ的S-O化合物在有碱存在时的反应
式中Y＝F、Cl、-OSO2F或-OSO2Cl，优先选用F。反应是以下边的反应式为基础的(以K2CO3为碱)
按此法所得产率和上边所提到的申请专利的方法的产率为同一等级，以起始的乙酰乙酰胺为基点大约为理论值的20～90%。
乙酰乙酰胺是由例如乙酰乙酰氯或双烯酮与氨作用得来的，是一种普通的工业产品。
式Ⅰ所包括的化合物有磺酰氟SO2F2氯磺酰氟SO2ClF、焦硫酰氟FSO2OSO2F及氯焦硫酰氟ClSO2OSO2F，优先选用的化合物是磺酰氟SO2F2。
这些磺酰卤是按已知方法制成的。例如SO2F2和SO2ClF可将SO2Cl2与NaF加热至约60-80℃得到(C.W.Tullock和D.D.Coffman，有机化学杂志，(J.Org.Chem.)1960年第25卷2016页)。
原则上所有可能给出碱性反应的物质都可用作按照本发明的方法的碱，但是最好是用总数达15个碳原子的三级胺，此外还有碱性离子交换剂和碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物及酸性碳酸盐。
三级胺的例子有三甲胺、三乙胺、N-甲基二异丙胺、苄基二甲胺、二甲基苯胺、N，N-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、吡啶、α、β、γ-皮考林、二氮双环辛烷、二氮双环十一烷等。
能够使用的碱性离子交换剂是商业上可以得到的产品。
下面是可以作为例子提及的碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐及酸性碳酸盐LiOH、Li2CO3、LiHCO3NaOH、Na2CO3、NaHCO3KOH、K2CO3KHCO3CaO Ca(OH)2、CaCO3、Ca(HCO3)2等特别令人满意的碱是总数仅为10个碳原子的三级胺及钾和钠的氧化物和碳酸盐。K2CO3特别好，因其能使阿塞索法木钾以一种很容易的方式而得到。
几种碱的联合使用也是可以的，例如先用一种三级胺随之再与一种碱金属氢氧化物作用。
按照本发明的方法，乙酰乙酰胺和式Ⅰ的S-O化合物以摩尔比约为1∶(1-1.5)使用更好些，为使环化完全，每摩尔乙酰乙酰胺至少要用约3当量碱，最好是3-5当量。这样就得到了盐式的2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮，必要时可用普通方法由盐得到酸式化合物，例如用矿酸(盐酸、硫酸等)、酸性盐(KHSO4等)或酸性离子交换剂。
根据本发明，反应在有或者没有惰性的溶剂和稀释剂时进行，也就是那种在反应条件下不与起始原料和最终产物以不希望的方式起反应的溶剂和稀释剂。
质子传递性或非质子传递性的有机溶剂都是适宜的，例如低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、低级脂肪氯代烃(二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烯等)、芳香氯代烃(氯苯、氯代甲苯等)、酮类(丙酮、甲乙酮、环己酮、苯乙酮等)脂肪族羧酸脂(乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙二酸二乙酯、琥珀酸二甲酯、乙酸甲氧乙基酯、乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、氰乙酸乙酯等)、芳香羧酸酯(苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等)、脂肪族酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、尿素衍生物(四甲基脲、四丁基脲等)以及脂肪族和芳族腈(乙腈、苯甲腈等)。
溶剂和稀释剂可以单独使用或互相混合使用(甚至在混溶性区的范围内)。
使用无机溶剂也是可以的，例如液态SO2，适宜时也可用水。但是如果含氯产物和焦硫酰氟用作式Ⅰ的化合物时不能用水，因为它们同水很容易而且很快地发生水解作用。磺酰氟对水稳定些，至少在温度不太高时是这样。
比较满意的溶剂是乙腈和含水丙酮，尤其是水含量为重量比的1-12%的含水丙酮。
原则上溶剂和稀释剂的量不是很严格的，应当确定在反应混合物易于搅拌的程度。溶剂和稀释剂的上限量主要决定于经济考虑，过稀的溶剂不再是有利的。
反应温度也可以在相当宽的范围内变化。反应可以在约-70℃至溶剂或稀释剂的沸点间进行，这依赖于碱和溶剂或稀释剂的选择。反应速度在较低的温度下会减慢，产率在过高的温度下会降低。通常，一般的温度范围是在约-70℃至+100℃，最好是约-10℃与+60℃间。
虽然在加压下也可以进行反应，但是最有利的反应压力通常是大气压，减压是不大适宜的。
根据本发明进行反应，原则上讲对以任何顺序或同时连续进入反应器的反应组分进行计量是可能的。一种优越性的实施例在于引入乙酰乙酰胺和碱，适当时溶于一种惰性溶剂或稀释剂并计量式Ⅰ的S-O化合物。
反应混合物是以通常的方法检查的。
本发明具有明显的经济价值，因为原料简单反应容易进行以及在某些情况下的高产率。
现用下边的实施例对本发明加以详细说明。
实施例1将10、1克(0.1摩尔)乙酰乙酰胺和33.0克(0.33摩尔)三乙胺溶于100毫升乙腈，放至装有搅拌器和固体二氧化碳冷凝器的圆底烧瓶中，然后将10.2克(0.1摩尔)磺酰氟气体于-70℃下，30分钟内通入。
将反应混合物随后再搅拌3小时，此期间可以热至室温，然后将它滴加至90毫升4NKOH甲醇溶液内，抽滤出反应产物。得到7.2克(理论值的36%)阿塞索法木钾，红外光谱鉴定结果与可靠的材料相同。
实施例2如例1，将10.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰胺，50.5克(0.5摩尔)三乙胺和100毫升乙睛放至一装有搅拌器和固体二氧化碳冷却器的圆底烧瓶内。于20分钟内通入15.3克(0.15摩尔)磺酰氟气体，将反应物于搅拌下热至室温。搅拌2小时后，将230毫升(0.46摩尔)2NKOH甲醇液滴入，抽滤出产品。得到9.7克(理论值的48%)阿塞索法木钾。
实施例3将一总体积为50毫升的40.4克(0.4摩尔)三乙胺和液体SO2的混合物于-10℃滴至70毫升液体SO2内含有20.2克(0.2摩尔)乙酰乙酰胺和23.7克(0.2摩尔)氯磺酰氟的溶液内。此混合物搅拌2小时，然后蒸出液体SO2，最后在真空下处理。残留物滴加至400毫升NaOH水溶液内，以浓盐酸酸化，以冰冷却，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相以活性炭和Na2SO4处理后，提取液在真空下蒸发。得到15克(差不多是理论值的20%)2、2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮。
实施例4不同量的水加至150毫升丙酮内。10.1克(0.1摩尔)乙酰乙酰胺和69克(0.5摩尔)细粉状干K2CO3加至各含水混合物内。通入13.5克(0.15摩尔)磺酰氟气体，在室温下进行，通气过程中反应混合物的温度升至约40℃。再搅拌2小时，抽气滤出产品。滤渣含有阿塞索法木钾，经薄层层析(硅胶、溶剂体系∶乙酸乙酯/冰醋酸(5∶1)检验与参考样品相同。滤渣转入一冰与过量盐酸的混合物中，以乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液以Na2SO4干烘后于真空下蒸发。得到晶状的2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮，将此产物再以KOH甲醇液转为阿塞索法木钾。结果列于下表中。表中所列的最后一实验中，K2CO3是以50%的水溶液使用的。
表
权利要求
1.一种由乙酰乙酰胺和S-O化合物开始制备2，2-二氧化6-甲基-3.4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮及其无毒盐的方法，其特征在于包括乙酰乙酰胺与具有式I的S-O化合物在有碱存在时进行反应，式中Y=F，Cl-OSO2F或-OSO2Cl，优先选用F。
2.根据权项1所述的方法，其特征在于所用的碱是总数达15个碳原子的三级胺、碱性离子交换剂以及碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐和酸性碳酸盐。
3.根据权项1或2所述的方法，其特征在于其中所用的碱是总数达10个碳原子的三级胺及钠和钾的氢氧化物和碳酸盐，尤其是仅用K2CO3。
4.根据权项1所述的方法，其特征在于其中每摩尔乙酰乙酰胺要用约1-1.5摩尔为式Ⅰ的S-O化合物和至少约3摩尔碱，最好是3-5当量的碱。
5.根据权项1所述的方法，其特征在于反应是在惰性的溶剂或稀释剂存在下进行的，最好是在乙腈或含水丙酮中，尤其是含水量约为1-12%重量的含水丙酮中进行。
6.根据权项1所述的方法，其特征在于反应是在温度约为-70°至+100℃间进行，最好是在-10°和+60℃之间。
7.根据权项1所述的方法，其特征在于乙酰乙酰胺和碱，如能适当的溶于惰性的溶剂或稀释剂，而且为式Ⅰ的S-O化合物是计量加入的。
专利摘要
2，2-二氧化6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮及其无毒盐是由乙酰乙酰胺与为式I的S-O化合物在有碱存在时反应制成的，FSO式中Y＝F，Cl，-OSO
文档编号C07D291/00GK85106284SQ85106284
公开日1987年2月18日 申请日期1985年8月20日
发明者埃尔温·施密特, 卡尔·克劳斯 申请人:赫彻斯特股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan