用于制备甲基纤维素水溶液的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于制备某一甲基纤维素的水溶液的方法，并且涉及例如在诱发 饱腹感的方法中用作食物添加剂或食物替代物的某一甲基纤维素的水溶液。
【背景技术】
[0002] 在常规上，已经发现甲基纤维素极其适用于各种应用，提供加厚、冻/融稳定性、 润滑性、保湿性和放湿性、膜形成、质地、稠度、形状保持性、乳化、粘合、胶凝和悬浮特性。甲 基纤维素的一种不寻常特性是其已知在水中展现逆向热胶凝，换句话说，含水甲基纤维素 在较冷温度下可溶并且在较热温度下胶凝。大部分级别的甲基纤维素在大约50到60°C下 胶凝。
[0003] 在水中在相对低的温度38到44°C下胶凝的甲基纤维素级别一般可以商标名 METHOCEL SG或SGA(陶氏化学公司（The Dow Chemical Company))获得。美国专利第 6, 235, 893号传授低到31°C胶凝的甲基纤维素。美国专利第6, 235, 893号中所述的甲基纤 维素在溶解于水中时，具有增强的凝胶强度。测量凝胶强度的一种方式是凝胶穿刺力。
[0004] 已经描述适于诱发个体饱腹感的特定级别的甲基纤维素。国际专利申请案 W02011/139763公开一种冷的含水药剂或食物补充剂，当被个体摄入并温热时，在个体的胃 中形成凝胶块，所述凝胶炔基本上由甲基纤维素和水组成。W02011/139763的实例中所用的 甲基纤维素的胶凝温度是28 °C。
[0005] 在营养学方面，饱腹感是涉及个体是否已充分摄入的心理和生理感知的复杂反 应。可以观察到呈以下形式的饱腹感：在摄食后食欲立刻减小或在下次用餐时食物摄入减 少。可以理解，在个体摄食比需要更多的热量的情况下，控制饱腹感是最恰当的。诱发饱腹 感可以适用于使得热量摄入减少，即用于审美目的（即，作为体重减轻或体重管理的瘦身 助剂）或用于医学治疗（例如治疗肥胖症）。出于本说明书的目的，"饱腹感"是指个体热 量摄入的净减少或饥饿反应的稳固减少。当饱腹感是通过特定级别的甲基纤维素诱发时， 其常常认为在足够的凝胶破裂力F eF(37°C )下产生。
[0006] 虽然冊2011/139763和美国专利第6,235,893号中所述的甲基纤维素由于其在水 中的胶凝温度低而极其适用，但是不利的是其难以完全水合，即难以将其引入水溶液中以 具有当温热到37°C时提供足够凝胶破裂力的能力。如W02011/139763中所述，为了获得胶 凝温度仅为28°C的甲基纤维素的2%水溶液，在室温下将相应量的经研磨和干燥的甲基纤 维素添加到水中，同时在500rpm下搅拌，将掺合物冷却到约1. 5°C并且逐步降低搅拌器的 速度：500rpm持续15分钟，接着400rpm持续10分钟，接着200rpm持续10分钟并且接着 lOOrpm持续5小时。接着将溶液储存在约0.5到约1°C下过夜。不利的是，此类方法耗时 过长并且需要过度的冷却。可以商标名METHOCEL SG或SGA(陶氏化学公司）在市面上购 得并且略微较高的温度下，通常在38到44°C下在水中胶凝的甲基纤维素可以在略微较高 的温度下，例如在最多l〇°C的温度下引入水溶液，但是这种类型的甲基纤维素同样需要冷 却并且将甲基纤维素引入水溶液的方法也耗时过长。
[0007] 因此，本发明的一个目的是提供更有效的用于制备具有低胶凝温度的甲基纤维素 的水溶液的方法。
[0008] 所属领域的技术人员已经提出，将特定类型的化合物添加到饮料可以在摄取饮料 后化合物形成强胃凝胶时增强饥饿抑制。强凝胶可以通过在食物中包括高浓度（例如5重 量％或更高浓度）的胶凝甲基纤维素而在个体正常体温的温度下形成，但是高浓度的胶凝 甲基纤维素出于感官原因（确切地说，当胶凝甲基纤维素以高浓度并入在食物中时略微粘 滑的质地）不被许多消费者所接受。因此，仍需要i)包含上文提及的甲基纤维素的含水 胶凝组合物的凝胶强度可以在不实质上增加组合物中甲基纤维素的浓度的情况下增加，和 /或ii)组合物中甲基纤维素的浓度可以在不实质上降低含水胶凝组合物的凝胶破裂力 F eF(37°C )的情况下降低。
[0009] 2012年10月11日提交的同在申请中的国际专利申请案PCT/US12/059714传授如 果组合物中包括蛋白质，使得重量比w(蛋白质）/V(甲基纤维素）为至少0. 7/1. 0,那么包 含上文提及的甲基纤维素的含水胶凝组合物的凝胶强度可以显著增加。然而，并不希望蛋 白质存在于所有食物、食物成分或食物补充剂中。因此，仍需要无蛋白质含水胶凝组合物的 凝胶强度可以增加。
【发明内容】
[0010] 出人意料的是，已发现如果甲基纤维素在如下文所定义的高剪切下与水接触，那 么可以在不将水和甲基纤维素的混合物长时间储存在显著低于甲基纤维素的胶凝温度的 温度下的情况下，产生具有低胶凝温度的甲基纤维素的水溶液。甚至更出人意料的是，已 发现如下文所定义的某一甲基纤维素的水溶液的凝胶强度，例如凝胶穿刺力或凝胶破裂力 Fsf(37°C )可以通过这一方法增加。
[0011] 因此，本发明的一个方面是一种用于制备具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元 的甲基纤维素的水溶液的方法，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为 〇. 36或更小，其中s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄 糖单元的摩尔分数并且其中s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代 的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中所述方法包含使甲基纤维素与含水液体在至少1000s 1 的剪切速率下混合的步骤。
[0012] 本发明的另一个方面是一种上文提及的甲基纤维素的无蛋白质水溶液，其中以所 述水溶液的总重量计，所述甲基纤维素的浓度为〇. 2到2. 5重量％并且所述水溶液的凝胶 破裂力Fsf(37°C)为i)当所述甲基纤维素的浓度为0. 2到0.4重量％时，至少1.4N，ii)当 所述甲基纤维素的浓度为0.5到0.7重量％时，至少2. ON，iii)当所述甲基纤维素的浓度 为0. 8到1. 0重量％时，至少2. 5N，iv)当所述甲基纤维素的浓度为1. 1到1. 3重量％时， 至少3. 5N，v)当所述甲基纤维素的浓度为1.4到1.6重量％时，至少4. 5N，vi)当所述甲基 纤维素的浓度为1. 7到1. 9重量％时，至少9. ON，vii)当所述甲基纤维素的浓度为2. 0到 2. 2重量％时，至少11. 0N或viii)当所述甲基纤维素的浓度为2. 3到2. 5重量％时，至少 13. 0N〇
[0013] 本发明的又一个方面是包含或由上文提及的甲基纤维素水溶液制成的药剂、食 物、食物成分或食物补充剂。
[0014] 本发明的又一个方面是一种个体减少热量摄入、诱发饱腹感或可逆地减少胃空隙 容积、或治疗胃溃疡、胃食管反流疾病或肥胖症、或辅助非肥胖个体瘦身、体重减轻或体重 控制的方法，其包含向所述个体投与上文提及的水溶液或上文提及的药剂、食物、食物成分 或食物补充剂的步骤。
【具体实施方式】
[0015] 本发明的方法涉及一种用于制备甲基纤维素水溶液的高剪切方法。甲基纤维素水 溶液可以是液体样或固体样。温度为约〇. 5到10°C的本发明的冷液体样水溶液形式随着其 温度接近体温（37°C)而变换成其温固体样物理凝胶形式，并且在体温下其满足或超过如 下文所进一步定义的与饱腹感应用有关的目标凝胶破裂力F eF(37°C )。
[0016] 用于制备本发明的水溶液的甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元。 每个脱水葡萄糖单元在2、3和6位处含有羟基。部分或完全取代这些羟基产生纤维素衍生 物。举例来说，用苛性碱溶液、随后用甲基化剂处理纤维素纤维得到经一或多个甲氧基取代 的纤维素醚。如果不另外经其它烷基取代，那么这种纤维素衍生物称为甲基纤维素。本发 明的一个基本特征是使用特定甲基纤维素，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得 s23/s26为0. 36或更小、优选地0. 33或更小、更优选地0. 30或更小、最优选地0. 27或更 小或0. 26或更小、并且尤其0. 24或更小或0. 22或更小。通常，s23/s26为0. 08或更大、 〇. 10或更大、〇. 12或更大、0. 14或更大、或0. 16或更大。如本文所用，术语"其中脱水葡萄 糖单元的羟基经甲基取代"意思指羟基中的氢经甲基替换以形成甲氧基。
[0017] 在比率s23/s26中，s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代 的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲 基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。对于测定s23,术语"仅脱水葡萄糖单元的2和3位 的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数"意思指2和3位的两个羟基经甲基 取代并且6位为未经取代的羟基。对于测定s26,术语"仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两 个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数"意思指2和6位的两个羟基经甲基取代 并且3位为未经取代的羟基。
[0018] 下式I图示脱水葡萄糖单元中羟基的编号。
[0020] 甲基纤维素的DS (甲基）为优选地1. 55到2. 25、更优选地1. 65到2. 20并且最优 选地1. 70到2. 10。甲基纤维素的甲基取代度DS (甲基）（也表示为DS (甲氧基））为每一 脱水葡萄糖单元中经甲基取代的0H基团的平均数。
[0021] 甲基纤维素⑶中甲氧基％的测定是根据美国药典（United States Pharmacopeia，USP 34)执行。所获得的值是甲氧基％。其随后转换为甲基取代基的取代 度（DS)。已在转换中考虑了残余量的盐。
[0022] 当以2重量％水溶液形式在5°C下在10s 1剪切速率下测量时，甲基纤维素的粘度 为优选地至少50mPa ? s、更优选地至少200mPa ? s、甚至更优选地至少400mPa ? s或至少 500mPa ? s并且最优选地至少600mPa ? s或至少700mPa ? s〇当如上文所指示测量时，甲基 纤维素的粘度为优选地最多30000mPa ? s、更优选地最多lOOOOmPa ? s、甚至更优选地最多 7000mPa ? s并且最优选地最多6000mPa ? s或最多3000mPa ? s或最多2000mPa ? s或甚至 仅最多 1500mPa ? s。
[0023] 在用于制备水溶液的方法中，通常采用呈研磨和干燥形式的上述甲基纤维素。甲 基纤维素与含水液体在至少 1()(K)S \优选地至少5000s \更优选地至少10000s \甚至更优 选地至少15000s1并且最优选地至少25000s 1或甚至至少35000s 1的剪切速率下混合。剪 切速率通常最多150, 000s \更通常最多100, 000s \甚至更通常最多80000s 1并且最通常 最多60, 000s1。甚至可以施加更高剪切速率，但是其并不提供任何额外优势。术语"剪切 速率"是更专业术语"剪切应变速率"的常用术语。
[0024] 上文提及的剪切速率可以在高剪切装置中获得，如高剪切混合器（也称为转 子-定子混合器或均质器）、高剪切磨机或高剪切栗。高剪切装置通常包含转子以及剪切装 置的固定部分，也称为"固定物"，如定子或外壳。固定物在转子和其自身之间产生密合间隙 并且在此间隙中形成材料的高剪切带。固定物可以包括单行或多行开口、间隙或轮齿以诱 发一种剪切频率并且增加湍流能。
[0025] 混合的程度或彻底性的一个度量是由混合装置在高顶端速度下产生的剪切力。当 一个区域的流体以相对于相邻区域的不同速度行进时，流体进行剪切。转子的顶端速度是 根据下式由旋转产生的动能的量度：
[0026] 顶端速度=转子的旋转速率X转子周长。
[0027] 在本发明的方法中，转子