专利名称:天冬氨酸4-苄基酯的制备方法
L-天冬氨酸4-苄基酯是合成增甜剂L-天冬氨酰-L苯基丙氨酸甲酯(“Aspartame”)的使人感兴趣的中间体。如美国专利4，394，308所述，迄今天冬氨酸4-苄基酯都是由天冬氨酸、苄醇和硫酸直接制备的，该方法使用了大量乙醇、乙醚和一种有机碱(如吡啶或三乙胺)。由于该方法要不可避免地损失大量溶剂而且对环境有害，因此它只能用于采用了非常精心制造的设备的工业生产。其他一些用L-天冬氨酸二苄基酯作原料的方法也有很多缺点，例如必需使用铜盐或氢氧化锂(J.Org.Chem.40，3287，1975;Synthesis，744，1982;German Offenlegungsschriff 2，608，174)，工业化起来非常困难或昂贵。
因此，人们感兴趣的是一种制备4-苄基天冬氨酸酯的简易方法，它既不会对环境有害又易于工业化。
人们知道，通过氢解消除苄酯基会产生游离羧基并生成甲苯。但不能指望天冬氨酸二苄基酯及其盐类的氢化会主要生成天冬氨酸4-苄基酯，特别是因为在特定的条件下由天冬氨酸苄基酯的甲苯磺酸盐也产生天冬氨酸1-苄基酯(Houben-Weyl，15/1，第349页)。
使人感到惊奇的是现在发现了一种制备天冬氨酸4-苄基酯的简易方法，所用原材料是天冬氨酸二苄基酯或其盐类，在精选的条件下进行氢化时只是有选择地除去一个苄基，主要是1-苄基。所得产物是混合物，可通过沉淀把所需要的产物分离出来。
本发明就涉及一种制备Ⅰ式化合物及其盐类的方法，包括在水介质和(或)有机介质中使Ⅱ式化合物进行催化氢化
式中，Z为无机酸或有机酸根m为0或1本发明的最佳实施方案将在下面进行详细叙述。
制备天冬氨酸二苄基酯时易于制得其甲苯磺酸盐，且产率高，这与Houben-Weyl 15/1第348页所述相似，其方法是用苯磺酸或对甲苯磺酸催化剂，用甲苯作水的夹带剂，利用共沸除去天冬氨酸和苄醇中的水。可以用碱化合物使这样得到的天冬氨酸二苄基酯甲苯磺酸盐释出碱式二酯并将其转化为其他盐类。
天冬氨酸二苄基酯的各种盐类或游离碱都可用作原材料，或是均一的物质，或是混合物。最好采用天冬氨酸二苄基酯的甲苯磺酸盐，因它易于获得，也可用苯磺酸盐。
根据所用原材料的性质选择稀释剂，合适的稀释剂有水和(或)能与水相溶混的溶剂，如低级醇、四氢呋喃、二恶烷、丙酮和乙腈，但也可用不溶于水的溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类或烃类或氯代烃，如甲苯、氯苯或二氯甲烷。最好采用水或含1～3个碳原子的一元醇，后者还可与水和甲苯混合，因为在反应中也产生甲苯。
稀释剂的选择是由所用原材料的溶解度决定的，溶解度应愈高愈好。天冬氨酸二苄基酯的无机盐及其乙酸酯和甲酸酯等易溶于水和低级醇，但在疏水溶剂中溶解就困难。苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐既溶于热水，在高温下也溶于低级醇以及低级醇与水的混合物。游离的碱性二酯能溶于大多数有机溶剂，但不溶于水。
原材料从一开始就应尽可能溶解完全。如果做不到这一点，可以随后以溶液的形式分批加入。反应时反应混合物应均匀，至少在短时间内要均匀，以使二酯更好地转化并获得高产率的天冬氨酸4-苄基酯，同时抑制不需要的天冬氨酸和天冬氨酸1-苄基酯的生成。
氢化时氢的用量为0.7～1.3摩尔，最好为0.9～1.1摩尔。合适的氢化催化剂的例子有Organikum(1970)第314页上所列出的金属催化剂，如钯、氯化钯、铂和阮内镍。最好采用钯含量为5～10%的钯/活性炭。所需钯/活性炭(含5%钯)量为原材料重量的0.1～2.0%，最好为0.2～1.0%。氢化可在常用的氢化设备中进行，实验室规模、中间试验规模和生产规模的常用氢化设备均可。
氢的表压可为0.01～50巴左右，最好为0.02～2巴。反应温度可为-30℃～150℃，最好为0℃～80℃，在多数情况下尤以20～60℃最为适宜。反应时间为10分钟至48小时之间，最好在30分与16小时之间。在有水存在的情况下，高温下会使苄基醇部分水解消除。
根据所采用的具体方法的不同，所得反应产物会被不同量的1-酯、二酯、苄醇和甲苯所沾污，因此必须除去这些杂质。净化方法取决于所用原材料和稀释剂的性质。如果用天冬氨酸二苄基酯的盐作原材料，那么，由于每一分子释出一个羧基，就会产生天冬氨酸4-苄基酯的强酸盐类。它们易溶于水和(或)能与水相溶混的溶剂。获得所需要的天冬氨酸4-苄基酯的方法是在通过吸滤除去氢化催化剂之后，在pH值约为2～7的情况下加入中和剂(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、甲基化产物、碳酸盐或碳酸氢盐，最好是氢氧化钠(溶液)，由于4-苄基天冬氨酸酯是溶解度最小的内盐，它就能有选择地从溶液中沉淀出来。如果沉淀物经吸滤分离和干燥后纯度仍达不到要求，可用10～20倍量的水进行重结晶以除去任何尚遗留的使其沾污的1-苄基或二苄酯。
少量杂质也可用大约2～5倍量的水进行冷萃取或热萃取，使其与溶解度更小的4-酯分离、应避免长时间处于pH低于2和尤其是pH高于6或7的情况下，特别是在高温下要注意避免，因为会发生苄酯的水解排除作用。
如果用游离的碱性二酯作原材料，那么氢化的结果直接产生天冬氨酸4-苄基酯，一起产生的还可有一些天冬氨酸1-苄基和二苄基酯。天冬氨酸4-苄基酯是一种在大多数溶剂中仅能少量溶解的内盐。这种盐可与同样不溶的氢化催化剂一起通过吸滤从溶液中分离出来。滤液中仅少量苄醇以及稀释剂和反应中生成的甲苯。灰色的滤饼可以用水再结晶，或者用摩尔量的盐酸使其溶解成为天冬氨酸4-苄基酯的盐酸化物，然后通过吸滤除去不溶的氢化催化剂，再将pH值调节至2～7，最好调节至3～6，使天冬氨酸4-苄基酯再沉淀出来，并通过吸滤分离出来。这样经过净化的天冬氨酸4-苄基酸酯还是湿的，可用通常的方法如在干燥器中或在真空干燥箱中在50～400毫巴的真空和40～100℃(最好为50～90℃)的温度下干燥。
所得的天冬氨酸4-苄基酯的纯度可用1H核磁共振光谱和(或)高效液体色谱分析方法进行检验。
本发明的方法不会对环境有害而且易于工业化。用本方法制得的L-天冬氨酸4-苄基酯，其纯度满足要求，例如能直接由于制备Aspartame。
下面的实例是要对本发明加以说明，但本发明并不限于这些。在很多实例中原材料都用L-型的，当然也可用D-型或D，L-型的。立体异构型和外消旋物可随意互换。
实例
以下各例中的高效液体色谱分析均在用含有8个碳原子的烷基进行甲硅烷基化了的反相硅胶(RP8)上进行，并采用甲醇/水(1∶1体积比)流动相，pH值为2.8。
实例1在一实验室氢化装置中，在45℃下在氮气氛中加热97.1克(0.2摩尔)的L-天冬氨酸二苄基酯甲苯磺酸盐、200克甲醇、100克水和0.8克钯/活性炭(含5%钯)的混合物。此时盐溶解，将该装置抽空，通氢废除真空，同样的操作重复一次。在100分钟的时间里在40℃下有4，600毫升氢气通入。在通过吸滤除去氢化催化剂之后，加入25.5克33%浓度的氢氧化钠溶液，并用一玻璃电极将pH值调至5.5。此时产生无色沉淀物，用吸滤的方法分离出来，并用水洗两次，每次用水50毫升。在真空干燥箱中在70℃下干燥后获得31.6克粗制的L-天冬氨酸4-苄基酯，再用200毫升水研制以进一步净化。通过吸滤分离出不溶物之后将不溶物在真空干燥箱中在70℃下干燥，最后获得26.4克(理论值的59.1%)L-天冬氨酸4-苄基酯，经H-核磁共振和高效液体色谱分析检验是纯净的。
实例2进行的过程与实例1相同，但所用稀释剂为300克异丙醇与120克水的混合物。在45℃下在50分钟内通入4，600毫升氢气。结果得到29.8克粗制品和24.4克(理论值的54.7%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例3进行的过程与实例1相似，但所用稀释剂为200克四氢呋喃与200克水的混合物。氢化在28℃下进行120分钟。用28.4克33%浓度的氢氧化钠溶液将pH调至6。干燥后获得21.2克粗制品和19.2克(理论值的43.0%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例4进行的过程与实例1相似，但所用稀释剂为300克甲醇。在40℃下用4，600毫升氢进行氢化40分钟。在通过吸滤除去氢化催化剂之后，在室温下一滴滴地加入36.0克30%浓度的甲醇钠甲醇溶液。将生成的无色沉淀物通过吸滤分离出来并甲醇洗两次，每次用甲醇60克。干燥后获得29.1克(理论值的65.7%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例5在一实验室氢化装置中在30℃下在氮气氛中加热48.6克(0.1摩尔)L-天冬氨酸二苄基酯甲苯磺酸盐、150克丙酮、100克水和0.4克钯/活性炭(含钯5%)的混合物。在甲苯磺酸盐溶解之后，将氢化装置抽空，通氢废除真空，同样的操作再重复一次。120分钟之后氢的通入量达到2，300毫升，通过吸滤除去氢化催化剂，滤液的pH值用14.0克33%浓度的氢氧化钠溶液调至5.6。通过吸滤分离出沉淀物，将沉淀物在真空干燥箱中在70℃下干燥，得9.1克(理论值的40.7%)L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例6进行的过程与实例5相同，但所用稀释剂为100克二恶烷与100克水的混合物。在45℃下用2300毫升氢进行氢化150分钟。通过吸滤除去氢化催化剂之后，加入14.7克33%浓度的氢氧化钠溶液。这样溶液的pH值达到5.6并产生沉淀物，将沉淀物用50毫升水研制，吸滤分离后在真空干燥箱中在70℃下干燥，得10.7克(理论值的47.9%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例7进行的过程与实例5相同，但稀释剂采用300克60℃的水。甲苯磺酸盐在氢化开始时只是部分溶解，但在通入2，300毫升氢的过程(共需6小时)中溶解。反应产物包含三相。将中间的水相分离出来，加入12.0克33%浓度的氢氧化钠溶液使pH值调节至5.5。通过吸滤分离无色沉淀物，用60毫升水研制，吸滤分离并在真空干燥箱中在70℃下干燥，得11.0克(理论值的49.3%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例8进行的过程与实例5相同，但所用稀释剂为150克乙腈和50克水。在30℃下用2，300毫升氢进行氢化80分钟。通过吸滤除去催化剂后，用14.6克33%浓度的氢氧化钠溶液将pH值调节至5.5。沉淀物用50毫升水研制，再通过吸滤分离并干燥，得5.8克(理论值的26%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
由于L-天冬氨酸4-苄基酯在混合溶剂中的溶解度较大，滤液在用水泵抽空的情况下浓缩至72克。加50毫升水后，沉淀物通过吸滤分离，用50毫升水研制并再通过吸滤分离。重复同样的操作。这样又进一步获得3.6克(理论值的16.1%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例9进行的过程与实例5相同，但稀释剂采用100克甲苯与100克水的混合物。氢化系在50℃下用2，300毫升氢进行90分钟。通过吸滤除去催化剂后，将甲苯相分出。将下层水相的pH值用14.8克33%浓度的氢氧化钠溶液调节至5.7。将沉淀物分离出来，用50毫升水研制，吸滤分离，在真空干燥箱中在70℃下干燥，得12.6克(理论值的56.5%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例10将97.1克(0.2摩尔)L-天冬氨酸二苄基酯甲苯磺酸盐、250克甲苯、200克水和89.7克(0.25摩尔)4M氢氧化钠溶液在分液漏斗中剧烈混合。将各相分离后，再次用100克甲苯萃取下层水相，并将甲苯萃取物加到第一次的上层甲苯相中。将0.4克钯/活性炭(含钯5%)加到此含有碱性二酯的合并的甲苯相中。然后将此混合物加热至50℃，烧瓶内的混合物在按实例1所述用氢排代氮后，用4，500毫升氢进行氢化21小时。在8小时和16小时之后进一步加入0.2克氢化催化剂。沉淀的粗制L-天冬氨酸4-苄基酯与催化剂一起通过吸滤分离出来。用600毫升水溶解滤饼中的甲苯，使其与滤饼完全分离。除去不溶的催化剂之后，使纯L-天冬氨酸4-苄基酯结晶。吸滤后在真空干燥箱中在70℃下干燥，得22.5克(理论值的50.4%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例11进行的过程与实例10相同，但在氢化前将100克水加入甲苯相。氢化系在25℃下用4，500毫升氢进行120分钟。粗制的L-天冬氨酸4-苄基酯与催化剂一起通过吸滤分离出来，并用600毫升水在90℃下进行再结晶。吸滤和干燥后得20.4克(理论值的45.7%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例12进行的过程与实例10相同，但在氢化前将80毫升水和13.3克(0.05摩尔)的4M盐酸加入甲苯相中。氢化在30℃下进行，110分钟后完成。沉淀的粗制品用600毫升水再结晶，得21.0克(理论值的47.0%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例13进行的过程与实例10相同，但在氢化前将53.1克(0.2摩尔)盐酸加入甲苯相。氢化在28℃下进行，100分钟后完成。加入100毫升水之后，通过吸滤除去催化剂，用63.1克的4M氢氧化钠溶液将滤液的pH值调节至4.0。析出的沉淀通过吸滤分离出来并在真空干燥箱中在70℃下干燥，得22.3克(理论值的49.9%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例14将3.5克(10毫摩尔)L-天冬氨酸二苄基酯的盐酸化物、20克水、20毫升(20毫摩尔)的1M盐酸和0.1克钯/活性炭(含钯5%)在25℃下用230毫升氢进行氢化160分钟。通过吸滤除去氢化催化剂后，加入7.6克的4M氢氧化钠溶液。此时有沉淀物析出，沉淀物通过吸滤分离出来然后进行干燥，得1.04克(理论值的46.6%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例15将17.5克(50毫摩尔)的D、L-天冬氨酸二苄基酯的盐酸化物、130克水、2.5毫升(10毫摩尔)的4M盐酸和0.2克钯/活性炭(含钯5%)在35℃下用1，160毫升氢进行氢化170分钟。通过吸滤除去氢化催化剂后，用17.2克的4M氢氧化钠溶液将滤液的pH值调至5.8。沉淀物通过吸滤分离出来，然后进行干燥，得6.5克(理论值的58.2%)纯L-天冬氨酸4-苄基酯。
实例16进行的过程与实例5相同，但用D、L-天冬氨酸二苄基酯的甲苯磺酸盐，并用100克水作稀释剂。氢化系在40℃下用2，300毫升氢进行110分钟。氢化催化剂通过吸滤除去，滤液用13.2克的33%浓度的氢氧化钠溶液将其pH值调节至5.6。无色的沉淀物通过吸滤分离，然后在真空干燥箱中在70℃下干燥，得11.0克(理论值的49.3%)纯D、L-天冬氨酸4-苄基酯。
权利要求
1.制备I式化合物及其盐类的方法，该方法包括在水介质和(或)有机介质中使Ⅱ式化合物进行催化氢化。
式中，Z为无机酸或有机酸根m为0或1。
2.权利要求
1所述的方法，其中Ⅱ式化合物中Z代表氯离子或苯磺酸基或对甲苯磺酸基。
3.权利要求
1所述的方法，其中所用水介质其中为水和(或)含1～3个碳原子的醇。
4.权利要求
1所述的方法，其中氢化用0.7～1.3摩尔的氢在表压为0.01～50巴、反应温度为-30℃～150℃的条件下进行。
5.权利要求
4所述的方法，其中氢化用0.9～1.1摩尔的氢在表压为0.02～2巴、反应温度为0℃～80℃的条件下进行。
6.权利要求
5所述的方法，其中氢化系在20～60℃的反应温度下进行。
7.权利要求
1所述的方法，其中Ⅰ式化合物系在pH值为2～7的情况下进行沉淀分离的。
8.权利要求
7所述的方法，其中Ⅰ式化合物系在pH值为3～6的情况下进行沉淀分离的。
专利摘要
用天冬氨酸二苄基酯和(或)其盐类作原材料制 备4-苄基天冬氨酸酯的方法，其中通过催化氢化有 选择地除去一个苄基。通过确定适当的反应条件主 要除去化合物的C
文档编号C07C227/00GK86103943SQ86103943
公开日1986年12月10日 申请日期1986年6月10日
发明者默坦·施林格曼, 翰斯·尤尔里克·霍普, 沃特·杜施 申请人:赫彻斯特股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan