一种制备β-二酮类碳核苷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及碳糖苷合成技术领域，特别涉及一种制备3 -二酮类碳核苷的方法。
【背景技术】
[0002] 核苷是核酸的主要成分，也是一类非常重要的小分子，参与生物体中基因信息的 保留、复制和转录，而这也正是核苷类药物能够有效控制和治疗艾滋病（AIDS)、乙肝等顽疾 的主要原因[(a)Otovd,B. ;Hrdf,J. ;Votruba,I. ;Holf,A.AnticancerRes. 2009， 29，1295. (b)DeClercq，E.Med.Res.Rev. 2009，29，571.]。
[0003] 非天然核苷和核苷酸由于其化学结构与天然核苷及核苷酸有着不同程度的相似， 所以在体内可以以假乱真，能够起到干扰或者直接作用于核酸的代谢过程的作用。因此这 些化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物方面具有非常重要的地位。
[0004] 碳核苷是一类杂环与糖基通过C-C键连接的化合物。这种C-核苷与N-核苷相 比较起来，具有更强的生物和化学稳定性，如耐酸水解及酶解等[姚其正，核苷化学合成， 2005]。由于有些碳核苷具有非常显著的抗病毒和抗癌活性，因此近年来人们对它的研究越 来越多。而异头位连接二酮类的碳核苷类化合物是合成碳核苷杂环的一种非常好的前 体，它可以与水合肼及水合羟胺可以高效的合成各种杂环类C-核苷。然而到目前为止，对 于它的合成方法的并不多见。而本发明提供了一种很好的合成二酮类的碳核苷类化合 物的方法。
[0005]
【发明内容】
： 本发明的目的是提供一种有效制备3 _二酮类碳核苷化合物的方法。
[0006] 本发明是通过以下措施实现的： 一种制备二酮类碳核苷的方法，该方法为利用异头位羟基裸露的糖1与炔 酮2发生Michael加成反应，制得加成产物芳基烯醇醚3,接着加成产物芳基烯醇醚3 再在Lewis酸的催化下，经过0 -C重排生成0 -二酮类碳核苷化合物4,反过程为：
【主权项】
1. 一种制备3 -二酮类碳核苷的方法，其特征在于该方法为利用异头位羟基裸露的 糖1与炔酮2发生Michael加成反应，制得加成产物芳基烯醇醚3,接着加成产物芳基烯醇 醚3再在Lewis酸的催化下，经过O-C重排生成P-二酮类碳核苷化合物4,反应过程为：
其中，も是全保护的P-D-葡萄糖基、全保护的a-D-葡萄糖基、全保护的P-D-半 乳糖基、全保护的a-D-半乳糖基、全保护的P-D-甘露糖基、全保护的a-D-甘露糖基、 全保护的P-D-木糖基、全保护的a-D-木糖基、全保护的P-D-2-氨基葡萄糖基、全保护 的a-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的a-L-鼠李糖基、全保护的P-L-鼠李糖基、全保护 的a-D-阿拉伯糖基、全保护的P-D-阿拉伯糖基、全保护的a-L-阿拉伯糖基、全保护的 3-L-阿拉伯糖基、全保护的a-L-岩藻糖基、全保护的P-L-岩藻糖基、全保护的P-D-葡 萄糖醛酸基、全保护的a-D-葡萄糖醛酸基、全保护的3-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的 a-D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基；R2,R3表示未取代、单 取代，二取代，三取代或四取代，R2和R3为H、F、Cl、Br、I、氨基、取代的氨基、N3、胍基、CN、 C1-C8的饱和烷基、C^C8的饱和烷氧基、C^C8环烷基、C厂ら烯基和C厂ら炔基中的一种或多 种。
2. 根据权利了要求1所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 制备加成产物芳基烯醇醚的方法和条件可为本领域类似的加成反应的常规方法和条件，本 发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将异头位羟基裸露的糖与 炔酮进行加成反应，即可；所述催化剂的用量为异头位羟基裸露的糖的摩尔量的〇. 1倍；所 述反应温度为25°C，反应时间为1到24小吋。
3. 根据权利了要求1所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 制备3 -二酮类碳核苷化合物的重排反应包含下列步骤：有机溶剂中，惰性气体保护下，在 干燥剂的存在下，路易斯酸的催化和碱作用下，使化合物芳基烯醇醚进行重排反应，即可； 所述路易斯酸催化剂的用量为异头位羟基裸露的糖的摩尔量的〇. 05倍，碱的用量为异头 位羟基裸露的糖的摩尔量的0. 1~3倍，更佳的为1. 2倍；所述反应温度-30°C到25°C，反应 时间为〇. 1到24小吋；所述干燥剂的用量为芳基烯醇醚的摩尔量的I. 0~4. 0倍。
4. 根据权利了要求2所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 制备加成产物芳基烯醇醚中所用到的催化剂为DMAP、DBU。
5. 根据权利了要求3所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 制备(6-二酮类碳核苷化合物所用到的路易斯酸为：Bi(OTf) 3、PPh3Au(NTf)2、Hf(OTf) 3、 La(OTf)3、Sm(OTf)3、Yb(OTf)3、Zn(OTf) 2、HfCl3、In(OTf)3、Sc(OTf) 3中的ー种或多种。
6. 根据权利了要求2、3所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述 的有机溶剂可为本领域所用的常规溶剂，如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多 种，本发明优选二氯甲烷。
7. 根据权利了要求3所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 惰性气体较佳的为干燥的惰性气体，如高纯氩气和/或高纯氮气。
8. 根据权利了要求2所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 制备芳基烯醇醚中所用到的催化剂为DMAP、DBU。
9. 根据权利了要求3所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 干燥剂较佳的为3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛、酸洗的3A分子筛、酸洗的4A分子 筛、酸洗的5A分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多 种， 干燥剂的用量较佳的为化合物3的摩尔量的I. 0~4.O倍，更佳的为2.O倍。
10. 根据权利了要求3所述的ー种制备P-二酮类碳核苷的方法，其特征在干：所述的 碱较佳的为K2C03、DBU、DTBMP中的ー种或多种。
【专利摘要】本发明公开了一种制备碳核苷的方法：利用异头位羟基裸露的糖1与炔酮2发生Michael加成反应，接着此加成产物3再在Lewis酸的催化下，经过O→C重排生成β-二酮类碳核苷化合物4。该方法首次将路易斯酸催化下的O→C重排反应应用于β-二酮类碳核苷的合成中，效率高，条件温和且易于操作，为将来高效地合成各种具有成药活性的杂环类碳核苷奠定了坚实的基础。
【IPC分类】C07D307-20
【公开号】CN104628681
【申请号】CN201510042836
【发明人】廖进喜, 胡石金, 熊斌, 孙建松
【申请人】江西师范大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月28日