Bitopertin的新合成方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体涉及Bitopertin的新合成方法，以及在合成过程 中出现的重要中间体。
【背景技术】
[0002] Bitopertin的化学名称是（S)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基）哌 嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2, 2, 2-三氟-1-甲基-乙氧基）苯基]甲酮，是一种甘氨酸 转运体1抑制剂，在专利W02005/014563中有描述。甘氨酸转运体1抑制剂可用于治疗精 神分裂症、早发性痴呆、抑郁症等。Bitopertin的适应症是精神分裂症（EmmanuelPinard 等，J.MedChem2010,53,4603-4614)。
[0003] 据文献报道，Bitopertin有如下两种制备方法。
[0004] 方法一：在专利W02005/014563中，采用以下路线合成Bitopertin。
[0005]
【主权项】
i. 一种结构如式（n)所示的化合物或其盐，
其中，R为C1 ~8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1 ~4烷基或芳基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于其中R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰 基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基。
4. 权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物 17,化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III)，
其中，R为C1 ~8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1 ~4烷基或芳基。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于化合物9在氯化试剂作用下于20~ 200°C下进行氯化反应，得到化合物17 ;化合物17与化合物20在碱性条件下于-20~40°C 下进行反应，得到化合物（III);其中所述氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯，所述碱选自三 乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钠。
6. 权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以式（III)化合物为原料，脱去其中 的R保护基团，得到式（II)化合物。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在干， 当R为叔丁氧羰基时，以二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，在三氟乙酸、浓盐酸或氯化氢的 乙醚溶液中酸解脱R保护基团； 当R为甲氧羰基时，以四氢呋喃为溶剂，在甲基锂和溴化锂作用下脱R保护基团； 当保护基为乙氧羰基时，以二氯甲烷为溶剂，在三甲碘硅烷作用下脱R保护基团； 当R为苯氧羰基、苄氧羰基或任意取代的苄基时，以醇为溶剂，用钯炭氢解脱R保护基 团。
8. 权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物 17,化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III);然后以式（III)化合物为原料，脱去 其中的R保护基团，得到式（II)化合物；
其中，R为C1 ~8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1 ~4烷基或芳基。
9. 一种结构如式（I)所示化合物的制备方法，其特征在于化合物（II)与2, 3-二 氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20~200°C下进行缩合反应，得到化合物（I)，
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于缩合反应中的溶剂为乙腈、四氢呋 喃、二氧六环、DMF、DMSO或甲苯，缩合反应中的碱为碳酸钾或碳酸钠。
11. 一种结构如式（I)所示化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到 化合物17,化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III);然后以化合物（III)为原料， 脱去其中的R保护基团，得到化合物（II);最后化合物（II)与2, 3-二氟-5-三氟甲基吡啶 在碱作用下于20~200°C下进行缩合反应，得到化合物（I);
【专利摘要】本发明公开了一种Bitopertin的新合成方法及其中间体，本发明中提供的合成Bitopertin的方法以5-甲磺酰基-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸为原料，通过氯代、酰化、脱保护、缩合和重结晶连续多步操作得到Bitopertin，各步中间体不需要进一步纯化，其总收率可达80%以上。
【IPC分类】C07D295-205, C07D295-192, C07D213-74
【公开号】CN104628679
【申请号】CN201310554453
【发明人】杨相平, 张桂森, 朱永超, 王淑华, 曹旭东
【申请人】江苏恩华药业股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月8日