一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，是涉及沃替西汀的对羟基苯甲酸盐、制备方 法及其用于制造治疗抑郁症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 药物成盐是目前修正药物分子物化属性的主要方法，可改善药物某些不理想的物 理化学或生物学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、 改善研磨性和可压性、便于制备纯化、提高渗透性等。药物的每一种盐型都具有独特的性 质，盐型的最终确定其实就是在物理化学性质和生物学性质之间寻找平衡。一种盐型可能 存在多晶型。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能团性能，分子间和分子内的 相互作用等内在因素的控制，还受到药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、 制剂工艺路线和制粒方法以及储存条件、包装材料等诸多方面的影响。不同晶型具有不同 的熔点、溶解度、溶出度、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能和加工性能有时直 接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制药物研发过程中的重要研究内容。
[0003] 沃替西汀（Vortioxetine)是由灵北制药（Lundbeck)和武田制药（Takeda)合作 研发的抗抑郁药，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分 激动剂及5-HT3、5-HTlD及5-HT7受体拮抗剂的作用。室温下，沃替西汀在PH为5. 5和7. 4 溶液中的溶解度分别只有1. 3mg/mL和50iig/mL，因而受极低的生物利用度所困扰。为增加 其溶解性能，通常使用药用化合物的药学上可接受的盐。对抗抑郁药物例如沃替西汀而言 也是如此，这使得制备此类药物的药学上可接受的盐尤为重要。
[0004] 对此，前人在这方面也做了一定工作，在专利CN101472906B中报道了沃替西 汀的氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷 酸二氢盐、硝酸盐等12种盐型及相应的结晶形式；特别是氢溴酸盐的制备及其应用， 在TO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型--a晶型、@晶 型、Y晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶剂化合物及其制备方法，其中0晶型作为专利 CN101472906B保护的药用晶型。这种盐的形式在溶解度、稳定性和药效方面均有不同程度 的提高。2013年9月，美国FDA批准其氢溴酸盐用于治疗重度抑郁症成人患者。
[0005] 优选在蒸馏水中形成具有接近血液的PH(7. 4)的溶液的盐，因为他们易于生物相 容，且易于缓冲至所需PH范围而不会改变其溶解度。由于氢溴酸盐饱和水溶液的PH低至 1. 6,所以对在蒸馏水中的PH接近7. 4 (血液的PH)的盐存在需求。
[0006] 氢溴酸盐因在其生产过程中使用的氢溴酸而存在缺点，即氢溴酸强腐蚀性和毒性 而难以在工业上处理。此外，由于氢溴酸的强还原性，对空气和光敏感，使其要求特定的运 输、储存和使用步骤。为了避免这些问题，将对羟基苯甲酸作为另一种选择。对羟基苯甲酸 (PHBA)及其酯类广泛用于食品、药品的防腐、杀菌方面，是一种安全、低毒、有效的防腐辅 料。另外，PHBA也是活性药物的一种重要的目标超分子合成子，包括其水合物、共晶和有机 盐，其作用是优化固体药物的理化性质，包括溶解度、溶解速率、稳定性和机械性能等。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供一种溶解度、吸湿性、稳定性以及剂 型的加工性能等物化特性极佳的新盐型--沃替西汀对羟基苯甲酸盐及其制备方法，并对 其结构和性质进行研究。此外，对羟基苯甲酸的毒性和腐蚀性远远低于氢溴酸，使得沃替西 汀对羟基苯甲酸盐在工业和医药上很有用。
[0008] 本发明的一个目的，公开了一种沃替西汀的新盐型。
[0009] 本发明的另一个目的，公开了沃替西汀对羟基苯甲酸盐的二种新晶型，及其制备 方法。
[0010] 本发明的又一个目的，公开了包含沃替西汀对羟基苯甲酸盐新晶型的药物组合 物。
[0011] 本发明还公开了沃替西汀对羟基苯甲酸盐新晶型在制造治疗抑郁症药物中的应 用。
[0012] 本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0013] 本发明公开了 一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型，所述的结构式为 C18H22N2S ? C7H603 ? nH20, n = 0. 5~1，所述的晶型属于单斜晶系，P2VC空间群，晶胞参数 为：a=16.93~16.95.A.，b=6.92~6.94A，c=21.51~21.53A.，= 95. 3 ~95. 4。，晶胞体积 V=2508~2524A3,晶胞内分子数Z = 4。
[0014] 作为进一步地改进，本发明所述的n优选为1。
[0015] 作为进一步地改进，本发明所述的晶型具有如图5所示的用CuKa射线作为特征 X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示为：8. 25,10. 50,13. 38,13. 96， 15. 18,16. 78,17. 10,18. 04, 20. 30 等。
[0016] 作为进一步地改进,本发明的热失重分析图包含2. 0~4. 0%的质量损失，图1为 n = 1时的热失重分析。
[0017]本发明还公开了一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物晶型的制备方法，通过将沃 替西汀溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入等计量比的对羟基苯甲酸得到，具体步骤如 下：
[0018] 将沃替西汀加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，加热回流溶解，加入等计量比的 对羟基苯甲酸，反应中沃替西汀的重量g与溶剂的体积ml的比为1:5~40,所述回流溶解 温度为30~80°C，搅拌溶解，0~30°C静置或搅拌析晶，1~72小时后有白色块状晶体析 出，抽滤，在40~50°C的温度下真空干燥，得沃替西汀对羟基苯甲酸盐水合物。
[0019] 作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、四氢呋喃的一种或者它们的混合溶剂。
[0020] 本发明公开了 一种沃替西汀对羟基苯甲酸盐无水晶型，所述的结构式 为C18H22N2S*C 7H603，由1个沃替西汀分子和1个对羟基苯甲酸分子组成沃替西汀 对羟基苯甲酸盐无水晶型的基本结构单元，属于单斜晶系，P2VC空间群，晶胞参数 为：a=8.6363(3)A，b= 20.6504(8)A, c= 12.9243(6)A, P = 93.435(1)。，晶胞体积 V= 2300.82(16)A\ 晶胞内分子数Z= 4。
[0021] 作为进一步地改进，本发明所述的晶型具有如图10所示的用CuKa射线作为特征 X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示为：8. 08,8. 58,10.