一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法
【专利说明】-种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法
[0001]
技术领域： 本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸 的合成方法。
[0002]
【背景技术】： 2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制备新型含氟喹诺酮类药物非那沙星的关键中间 体。2014年12月17日，经美国食品药品监督管理局（FDA)批准，非那沙星正式上市，商品 名Xtoro,用于治疗急性外耳道炎。
[0003] 目前，已公开的2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有以下三种： (1)专利US6229040公开了以5-氟-1，3-二甲苯为原料，在路易斯酸催化下与氯气反 应得2, 4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯，与氯气进一步反应得到2, 4-二氯-5-氟-3-二氯甲 基-1-三氯甲基苯，再经水解得2, 4-二氯-5-氟-3-甲酰基苯甲酸，最后与羟胺反应，再经 脱水得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法合成步骤长，反应总收率低(不到30%)， 操作工艺复杂，因此实用性不强。
[0004] (2)专利US4908366公开了以2, 4-二氯-5-氟苯甲酸为原料，首先经硝化得到 2, 4-二氯_3_硝基_5_氟苯甲酸，随后将硝基还原，得到2, 4-二氯_3_氨基_5_氟苯甲酸， 再经重氮化/桑德迈尔反应得2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法在硝化反应一步 产生大量酸性废水，并且桑德迈尔反应收率不高且需用到剧毒的氰化亚铜和氰化钠，在工 业化生产中存在严重的安全隐患。
[0005] (3)专利0附02603571公开了以2,6-二氯-3-氟苯甲腈为原料，首先经溴代反 应，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈，再经格氏交换/羧基化反应得到2, 4-二氯-3-氰 基-5-氟苯甲酸。该方法虽然合成步骤较短，但是原料2, 6-二氯-3-氟苯甲腈价格昂贵不 易得，从而限制了该方法的广泛应用。
[0006] 在专利0附02531961公开的一种2,6-二氯-3-氟苯甲腈的制备方法中，提出以 2, 6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，经氯代、氨解、脱水二步反应制得2, 6-二氯-3-氟苯甲腈。
[0007] CN102531961虽然解决了 2, 6-二氯-3-氟苯甲腈的制备问题，似乎使 CN102603571的技术方案在大规模工业化实现变成了可能，但申请人按照上述方案实施后， 发现并未获得预想的效果，分析其原因发现：2, 6-二氯-3-氟苯甲腈在进行溴代反应过程 中，分子中的氰基极易发生水解副反应，使得溴代产物中含有较多的水解副产物2, 6-二 氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺，若不加以纯化，将对后续的格氏交换/羧基化反应造成非常不利 的影响，若予以纯化，则会增加操作工序，降低反应收率。
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【发明内容】
： 为了克服2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸现有合成技术的不足，本发明的目的在于提 供一种原料价廉易得，副反应少，反应收率高的2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方 法。
[0009] 本发明采用的技术方案如下： 一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 、2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺（I)与溴代试剂反应，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲 酰胺（II); (2) 、步骤（1)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺（II)在脱水剂作用下发生脱水 反应，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III); (3) 、步骤（2)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III)在烷基卤化镁试剂作用下， 得到芳基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸（IV)。 [0010] 本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
【主权项】
1. 一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 、2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺与溴代试剂反应，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰 胺； (2) 、步骤（1)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺在脱水剂作用下发生脱水反应， 得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈； (3) 、步骤（2)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在烷基卤化镁试剂作用下，得到芳 基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
2. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（1)中，所述的溴代试剂选自以下一种或几种：N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰 亚胺、二溴海因，溴代试剂与2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺的物质的量之比为：0. 5:1~2. 0:1。
3. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征 在于：在步骤（1)中，反应在溶剂中进行，溶剂为质量浓度90~98%的硫酸，用量为2, 6-二 氯-3-氟苯甲酰胺质量的1~10倍。
4. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（1)中，反应温度为0~50°C。
5. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（2)中，所述的脱水剂选自以下一种或几种：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、双(三 氯甲基)碳酸酯，脱水剂与2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺的物质的量的之比为：1. 0:3~ 3. 0:1〇
6. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（2)中，反应在溶剂中进行，溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、三氯甲烷、四 氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯，乙酸正丁酯、乙酸叔 丁酯、甲苯、氯苯、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯，溶剂用量为2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰 胺质量的〇. 5~10倍。
7. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（2)中，反应温度为：20~150°C。
8. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步骤（3)中，所述的烷基卤化镁烷选自以下一种或几种：甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙 基氯化镁、乙基溴化镁、正丙基氯化镁、正丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁 基氯化镁、正丁基溴化镁、异丁基氯化镁、异丁基溴化镁、仲丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、叔 丁基氯化镁、叔丁基溴化镁，烷基卤化烷与2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈的物质的之比为： I. 0:1 ~2. 0:1 〇
9. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特 征在于：在步骤（3)中，反应在溶剂中进行，溶剂选自以下一种或几种：乙醚、异丙醚、甲 基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙苯，溶剂用量为2, 6-二 氯-3-氟-5-溴苯甲腈质量的1~15倍。
10. 根据权利要求1所述的一种2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征 在于：在步骤（3)中，在2, 6-二氯_3_氟_5_溴苯甲腈与烷基卤化儀反应制备芳基卤化儀中 间体的阶段，反应温度为：_80~_30°C，在芳基卤化镁中间体与二氧化碳反应制备2, 4-二 氯-3-氰基-5-氟苯甲酸阶段，反应温度为：-80~40°C。
【专利摘要】本发明公开了一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺与溴代试剂反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺；（2）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺在脱水剂作用下发生脱水反应，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈；（3）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在烷基卤化镁试剂作用下，得到芳基卤化镁中间体，再与二氧化碳反应，得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该合成路线，具有原料价廉易得，反应收率高，合成条件温和，工艺安全性好、污染少等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C253-30, C07C255-57
【公开号】CN104744305
【申请号】CN201510109621
【发明人】王梓汀, 袁其亮, 鲍张丰, 俞伟樑, 施正军, 陈寅镐
【申请人】浙江中欣化工股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月13日