78_86)〇
[0022] 还发现XIAP涉及与癌症和其它疾病相关的其它路径并且这些还得益于XIAP靶向 剂。XIAP的RING指结构域的E3连接酶活性能够结合TAB1和上游BMP受体（1型）二者， 这表明XIAP可在TGF-0 -介导的路径中发信号（Yamaguchi等，EMB0 1999 ;179-187)。黏 着斑激酶（FAK)过度表达已显示引起XIAP表达上调（Sonoda等，J.Biol.Chem. 2000 ;275 : 16309-16315)。E3连接酶为有吸引力的治疗靶标并且开发靶向在其它蛋白质如MDM2中的 此活性的分子（Vassilev等，Science2004;303:844-848)。XIAP连接酶活性的直接或间 接抑制还可适用于治疗癌症和其它疾病。可由控制程序性细胞死亡的IAP功能抑制所引 起的细胞凋亡信号失调也涉及很多疾病，包括与细胞积累相关的病症（例如，癌症、自身免 疫、炎症以及再狭窄）或者其中过度细胞凋亡导致细胞消亡的病症（例如，中风、心力衰竭、 神经变性如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、AIDS、局部 缺血（中风、心肌梗塞）以及骨质疏松症）。
[0023] XIAP在实验性自身免疫性脑脊髓炎中为重要的细胞凋亡调节剂并且为用于治疗 自身免疫性病如多发性硬化（MS)的潜在药物靶标（Moore等，2004;203(1) :79-93)。反义 介导的XIAP敲除在MS的动物模型中反转麻痹，这表明靶向XIAP和可能的其它IAP的治疗 可用于治疗MS(Hebb等，Curr.DrugDisc.Tech. 2008 ;5(1) :75-7)〇
[0024] cIAPl、cIAP-2、XIAP以及生存素在恶性胸膜间皮瘤中过度表达并且是培养的间 皮瘤细胞对顺铂的大抗性程度的原因。在手术减小肿瘤体积之前的间皮瘤患者中循环的 TNF-a的水平与手术之后的患者相比显著更高。TNF-a增加mRNA和IAP-1、IAP-2以及 XIAP的蛋白质水平（Gordon等，2007)。NF-kb上调在响应于暴露于石棉纤维的炎症作用的 间皮瘤中起到重要的存活作用（Sartore-Bianchi等，2007)。IAP拮抗剂具有反转TNF-a 的促活作用的潜能。
[0025] -旦CIAP1&2耗尽，细胞系上调TNF-a表达以足以按自分泌方式起作用并且杀 灭这些细胞的能力被认为对于IAP活性是重要的（NatureReviewsCancer(2010)，10(8)， 561-74,Gryd-Hansen，M)。然而，在体内，某些肿瘤类型通过促炎性细胞因子网络围绕并且 因此在cIAPl/2耗尽时通过细胞凋亡向细胞杀伤切换的肿瘤细胞可通过TNF-a(或其它死 亡受体细胞因子激动剂）触发凋亡，所述TNF-a通过在肿瘤微环境中的周围细胞如肿瘤相 关巨噬细胞或者甚至通过肿瘤细胞本身产生。某些肿瘤类型如乳腺肿瘤、卵巢肿瘤以及黑 素瘤表现出可能通过IAP拮抗剂靶向的这种"炎症表型"。
[0026] cIAPl和cIAP2
[0027] 细胞IAP(cIAP) 1和2为具有三个BIR结构域、RING结构域以及半胱天冬酶募集 (CARD)结构域的IAP家族的密切相关的成员。功能性核输出信号存在于cIAPl的CARD 结构域，所述结构域似乎对于细胞分化是重要的。（Plenchette等，Blood2004;104: 2035-2043)。此CARD结构域的存在对于IAP蛋白质家族内的cIAPl和cIAP2是独特的。这 两个基因串联地位于染色体llq22中并且因此其高类似程度被认为通过基因复制来产生。
[0028] cIAPl(如XIAP和生存素）在肿瘤细胞系中广泛表达，并且已发现具体地说在结 肠直肠癌以及肺癌、卵巢癌、肾癌、CNS以及乳腺癌中高水平地表达（Tamm等，Clin.Cancer Res. 2000 ;6 :1796-1803)。cIAP2表达大体上为更受限的并且被认为是调节的，尽管通 过cIAPl进行构成型泛素化和降解（Conze等，Mol.Biol.Cell2005 ;25(8) :3348-56 ; Mahoney等，PNAS2008;105:11778-11783)。免疫组织化合物和蛋白质印迹分析将cIAPl 和cIAP2鉴别为可能的癌基因，因为二者在具有或不具有较高拷贝数目的多种肺癌中过度 表达（Dia等，HumanMol.Genetics2003 ;12(7) :791-801)。cIAPl表达水平在早期腺癌 中似乎能优先起到重要作用（Hofmann等，J.CancerRes.Clin.Oncology2002 ;128(10): 554-60)〇
[0029] cIAPl和cIAP2水平增加和内源性抑制剂水平减小与化学抗性相关，如对于XIAP 已描述的。已发现cIAP过度表达在体外与对DNA烷化剂如碳铂、顺铂以及拓扑异构酶抑制 剂VP-16的抗性相关联（Tamm等，Clin.CancerRes. 2000 ;6 :1796-1803)。发现在顺铂和阿 霉素治疗之后在甲状腺癌中cIAPl和生存素的水平较高。细胞对化学疗法如紫杉酚的抗性 显示SMAC表达减小并且从线粒体中释放少量的这种蛋白质。发现cIAPl和生存素的下调 增加了顺铂和阿霉素的细胞毒性，而SMAC的过度表达提高了紫杉酚的功效。然而，通过RNA 干扰的cIAPl和生存素沉默修复了对阿霉素和顺铂的敏感性（Tirr6等；CancerRes. 2006 ; 66(8) ：4263-72)〇
[0030] SMAC模拟物如LBW242最初被认为主要靶向XIAP。然而，研宄显示cIAPl通过细 胞中的自动泛素化来靶向降解（Yang等，J.Biol.Chem. 2004 ;279 (17) : 16963-16970)并 且可有助于所产生的细胞凋亡作用。发现cIAPl的SiRNA和肿瘤坏死因子（TNF)-a诱 导（或刺激）协同地组别并且使得细胞系更敏感（Gaither等，CancerRes. 2007 ;67 (24): 11493-11498)〇
[0031] 已证明cIAPl和cIAP2为NFkB信号通路的关键性调节剂，所述信号通路涉及各 种各样的生物过程，具体地说涉及先天性免疫和获得新免疫以及增殖和存活。NFkB通路反 调节与炎症和癌症（包括肝炎和溃疡性结肠炎、胃炎、肝细胞癌结肠直肠癌以及胃癌）以及 血管生成和转移相关。（Shen等，Apoptosis2009 ; 14 :348_363)。
[0032] 在配体结合上，TNF受体（TNFR)募集TNFR-相关死亡结构域（TRADD)和受体相互 作用蛋白（RIP)l。然后募集TRAF2和cIAPl/cIAP2,以形成大的膜复合物。RIP1为泛素化 的并且这些聚泛素链用作下游激酶的停泊位点，从而引起NFkB通路信号作用（Ea等，Mol. Cell2006 ;22 :245-257 ;Wu等，Nat.CellBiol. 2006 ;8 :398-406)。扩展的角色为复合物并 且还有待充分定义的，但是cIAPl和cIAP2被确定为TNF-a介导的NFkB信号调节以及构 成型（配体独立的/典型的）NFkB信号的关键组分（Varfolomeev等，Cell2007; 131(4): 669-81)。cIAPl和cIAP2已显示结合衔接蛋白TRAF2,所述衔接蛋白在经典和替代性NFkB 通路二者以及MAPK通路信号通路中起作用（Rothe等，Cell2005;83:1243-1252)。cIAPl 和cIAP2 直接靶向RIP1，以进行体外泛素化（Betrand等，Mol.Cell2008 ;30 :689-700)。
[0033] TNF-a调节很多细胞功能，包括细胞凋亡、炎症、免疫反应以及细胞生长和分化 (Trace等，Annu. Rev. Med. 1994 ;45 :491-503)并且治疗性IAI拮抗剂可在其中这些功能受 到影响的条件下为有利的。
[0034] TNF-a的产生在很多恶性肿瘤中为可见的，并且为癌症相关炎症的关键性驱动因 素之一，它驱动肿瘤发展和/或演进。cIAP使癌症细胞免于TNF-a的致命作用。
[0035] NAIP
[0036] NAIP为发现的第一种IAP(Roy等，Cell1995 ;80 :167_178)。在IAP中，NAIP的 特别之处在于，它具有核苷酸结合结构域和低聚反应结构域以及与在通常涉及先天性免疫 的蛋白质中所包含的那些类似的富含亮氨酸的重复子。有迹象表明NAIP在一些癌症、包 括乳腺癌和食道癌（Nemoto等，Exp.Mol.Pathol.2004;76(3) :253_9)以及MS(Choi等， J.KoreanMed. 2007 ;22Suppl:S17-23;Hebb等，Mult.Sclerosis2008 ; 14(5) :577-94)中 也可过度表达。
[0037] ML-IAP
[0038] 黑素瘤细胞凋亡蛋白抑制剂（ML-IAP)包含单一BIR和RING指基序。ML-IAP为 通过死亡受体和化学治疗剂诱导的有效细胞凋亡抑制剂，可能用作下游效应半胱天冬酶的 直接抑制剂（Vucic等，Curr.Biol. 2000; 10(21) : 1359-66)。ML-IAP也称为含有杆状病毒 IAP重复的蛋白7(BIRC7)、肾脏细胞凋亡蛋白抑制剂（KIAP)、RING指蛋白50(RNF50)以及 Livin。ML-IAP的BIR结构域具有对于抗细胞凋亡活性所需要的在进化上保守的折叠。已 发现，与表达不可检测的水平的原发性黑素细胞相比，大部分黑素瘤细胞系表达高水平的 ML-IAP。这些黑素瘤细胞对药物诱导的细胞凋亡具有显著更大的抗性。提高的ML-IAP表 达赋予黑素瘤细胞对细胞凋亡刺激的抗性并且因此可能导致这种恶性肿瘤的发病。
[0039] ILP-2
[0040] ILP-2也称为BIRC8,它具有单个BIR结构域和RING结构域。ILP-2仅在睾丸的正 常细胞中表达，并且结合半胱天冬酶9 (Richter等，Mol.Cell.Biol. 2001 ;21 :4292-301)。
[0041] 生存素
[0042] 生存素也称为BIRC5,它抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶7,但是它的主要功能 为有丝分裂过程调节，而不是细胞凋亡调节。生存素促进在有丝分裂纺锤体中形成微管， 从而在细胞周期期间对抗细胞凋亡。通过生存素进行的细胞凋亡抑制预测了直肠结肠 癌（