用重量百分比10%碳酸氢钠调至碱性，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，得浅棕色液体N-甲基-2-氨基丙二腈（V)8. lg，收率85. 3%;EI-MS m/z :96[M+H]+。
[0037] 实施例二：
[0038] 于干燥反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0. lmol)、无水碳酸钾（41.3g， 0· 3mol)和N，N-二甲基甲酰胺（150mL)，室温下缓慢滴加碘甲烷（28. 4g，0· 2mol)，滴加完 备后继续反应3-5小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理 得到N-甲基-2-氨基丙二腈（V) 8. 2g，收率87. 4%。
[0039] 实施例三：
[0040] 于反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0· Imol)和甲酸50mL，升温至 45-55°C，搅拌反应5-6小时，减压回收过量的甲酸，残余物用四氢呋喃溶解，冷却至0-5°C， 分三次加入硼氢化钠（7. 6g，0. 2mol)，升温至回流，反应4-6小时，TLC检测反应完成。冷却 至室温，用甲醇淬灭反应，减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理得到N-甲基-2-氨 基丙二腈（V) 7. 7g，收率81. 1%。
[0041] 实施例四：
[0042] 于反应瓶中加入N-甲基-2-氨基丙二腈（V) (9. 5g，0· Imol)、三乙胺（20g， 0· 2mol)和二氯甲烷100mL，冰浴降温至5-8°C，搅拌下滴加氯甲酸甲酯（14. 3g，0. 15mol)， 滴完后升温至回流，继续搅拌反应4-6小时，TLC检测反应完成。降至室温，所得反应液依次 用水、饱和盐水和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅棕色粘稠液体，该 液体用正己烷低温结晶得蜡状固体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II) 13. 3g，收率 86. 9%;质谱（EI) :EI-MS m/z: 154[M+H]+，1H NMR(CDCl3) 2.91 (s，3H)，3.65 (s，3H)，5.36 (s， 1H) 〇
[0043] 实施例五：
[0044] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， IOmmol)、甲醇钠（0. 8g，15mmol)和甲苯35mL，搅拌下加入N-甲基-N-甲酸甲醋-2-氨基丙 二腈（II) (I. 5g，IOmrnol)，升温至回流，搅拌反应6-8小时，TLC检测反应结束。降温，有固 体析出，过滤，滤饼用冷甲苯洗涤。所得粗品用水重结晶得淡黄色固体利奥西呱（1)3. 8g， 收率 90.0 % ;EI-MS m/z :423 [M+H]+，1H NMR (DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)，3.58 (s，3H)，5.90 (s， 2H)，6. 36 (brs，4H)，7. 10 (m，1H)，7. 54 (m，2H)，7. 63 (m，2H)，8. 76 (dd，1H)，9. 01 (dd，1H)。
[0045] 实施例六：
[0046] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， lOmmol)、叔丁醇钾（1.7g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺35mL，逐步升温至120_130°C，搅 拌反应5-7小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，真空干燥得类白色固 体利奥西呱（I) 3. 9g，收率 92.4% ;EI-MS m/z :423[M+H]+，1H NMR(DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)， 3· 58(s，3H)，5· 90(s，2H)，6· 36(brs，4H)，7· 10(m，1Η)，7· 54(m，2H)，7· 63(m，2H)，8· 76(dd， lH)，9.01(dd，lH)。
[0047] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种如式II所示的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈2. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于其 制备方法包括如下步骤：2_氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈， N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸 甲酯-2-氨基丙二腈（II)。3. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氢化钠。4. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述酰胺化反应的原料N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯的投料摩尔比为 1 : 1.0-2. 0〇5. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳 酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。6. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的温度为-25至25°C，溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、 碳酸二甲酯或二氧六环。7. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于式 II化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-甲脒在碱促进剂作用下发生环合反应制得利奥西呱8. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-IH-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-甲脒的投料摩尔比为1 : 0. 5-1. 5。9. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、 乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。10. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述环合反应的温度为50-150°C ;所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
【专利摘要】本发明揭示了一种制备利奥西呱(Riociguat，I)的中间体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)及其制备方法，其制备步骤包括：2-氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)，N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)。该中间体II与1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(III)发生环合反应制得利奥西呱(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C271/22, C07D471/04, C07C269/04
【公开号】CN104892459
【申请号】CN201510334258
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日