、Boc-D-4-氯苯丙氨酸、Boc-L-2, 4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-2, 4-二氯苯丙氨酸、 R3 Boc-L-3, 4-二氯苯丙氨酸、Boc-D-3, 4-二氯苯丙氨酸等；R3与酰氯的R3定义相同， 〇aci 酰氯优选为苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、 3-甲基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、2, 3-二氯苯甲酰氯、2, 4-二氯苯甲酰氯、2, 5-二氯苯甲 酰氯、2, 6-二氯苯甲酰氯、3, 4-二氯苯甲酰氯、3, 5-二氯苯甲酰氯、2, 3-二甲基苯甲酰氯、 2, 4-二甲基苯甲酰氯、2, 5-二甲基苯甲酰氯、2, 6-二甲基苯甲酰氯、3, 4-二甲基苯甲酰氯、 3, 5-二甲基苯甲酰氯、丙酰氯、丙烯酰氯、3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯、己酰氯等。
[0035] 本发明涉及式（2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与式（3)所示的 叔丁基氧羰基保护的氨基酸反应，
[0038] 式⑵中，R1如式⑴中所定义；式⑶中，R 2如式⑴中所定义。
[0039] 反应需要加入缩合剂进行，缩合剂可以为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二 亚胺盐酸盐（EDCI)或二环己基碳二亚胺（DCC)中的一种，优选为EDCI。
[0040] 反应需要加入催化剂进行，催化剂可以为4-二甲氨基吡啶（DMP)或1-羟基苯并 三唑（HOBT)中的一种，优选为DMAP。
[0041] 作为上述反应中原料的比例，式（2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生 物与式（3)所示的叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸的摩尔比为1:0. 2~15的比例，优选 为1:1~10。式（2)所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生物与缩合剂的摩尔比为 1:0. 2~15的比例，优选为1:1~10。式⑵所示的带有活性羟基的光学活性苯乙炔衍生 物与催化剂的摩尔比为1:0. 05~10的比例，优选为1:0. 1~5。
[0042] 反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、丙 酮、甲醇、吡啶或乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种，式（2)所示的带有活性羟基的光 学活性苯乙炔衍生物在反应溶剂中的摩尔浓度为0. 01~5mol/L，优选为0. 05~3mol/L。
[0043] 反应温度为10~80 °C，优选为20~60 °C。
[0044] 反应时间为0· 5~72h，优选为2~48h。
[0045] 反应在常压下进行。
[0046] 反应结束后，可以将产物用萃取和/或柱色谱法提纯。
[0047] 例如，所述的反应可以如下进行：常温、常压下，按照光学活性N-(4_乙炔基苯 甲酰基）-L-氨基醇、叔丁基氧羰基保护的手性氨基酸、催化剂、缩合剂摩尔比为1:0. 2~ 15:0. 05~10:0. 2~15的比例，分别称取。将叔丁基氧羰基保护的氨基酸溶解于反应溶 剂，加入催化剂，搅拌一段时间。将缩合剂分批加入反应溶剂，搅拌一段时间后，加入光学 活性N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-氨基醇，其中光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-氨基 醇的摩尔浓度为0.0 l~5mol/L。反应在常压下进行，反应温度为10~80°C，反应时间为 0. 5~72h。反应结束后，用萃取法和/或柱色谱法提纯。
[0048] 本发明涉及带有叔丁基氧羰基保护的苯乙炔单体进行氨基脱保护反应，制备带有 伯胺基苯乙炔单体式（4)。
[0049]
[0050] 式⑷中，R1、R2如式（1)中所定义
[0051 ] 反应需要加入三氟乙酸进行氨基脱保护。
[0052] 作为上述反应中原料的比例，带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸的比例 为 Imol: 1 ~10L，优选为 Imol: 2 ~8L。
[0053] 反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等溶剂中的一种，带有叔丁基氧 羰基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩尔浓度为1~l〇mol/L，优选为1~6mol/L。
[0054] 反应温度为-10~20°C，优选为-5~5°C。
[0055] 反应时间为0· 5~24h，优选为0· 5~12h。
[0056] 反应结束后，可以将产物用萃取法提纯。
[0057] 例如，所述的反应可以如下进行：冰水浴、常压下，按照带有叔丁基氧羰基的苯乙 炔单体摩尔浓度为1~lOmol/L的比例，将带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体溶解于反应溶 剂中，搅拌一段时间。按照带有叔丁基氧羰基的苯乙炔单体与三氟乙酸lmol: 1~IOL的比 例，将三氟乙酸缓慢滴加到反应溶剂。反应温度为-10~20°C，反应时间为0. 5~24h。反 应结束后，用萃取法提纯。
[0058] 本发明涉及式（4)带有伯胺基苯乙炔单体与式（5)所示酰氯反应，制备带有双酰 胺基苯乙炔衍生物。
[0059]
[0060] 式（5)中，R3如式（1)中所定义。
[0061] 反应需要加入缚酸剂进行，缚酸剂可以为三乙胺或吡啶中的一种，优选为三乙胺。
[0062] 作为上述反应中原料的比例，带有伯胺基的苯乙炔单体与式（4)所示的酰氯的摩 尔比为1:0. 5~15的比例，优选为1:0. 5~10。带有伯胺基的苯乙炔单体与缚酸剂的摩尔 比为1:0. 5~15的比例，优选为1:0. 5~10。
[0063] 反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、吡 啶或乙酸乙酯等不含活泼氢的溶剂中的一种，带有伯胺基的苯乙炔单体在反应溶剂中的摩 尔浓度为0.0 l~2mol/L，优选为0. 05~I. 5mol/L。
[0064] 反应温度为10~60 °C，优选为20~40 °C。
[0065] 反应时间为0· 5~40h，优选为10~30h。
[0066] 反应在常压且在非活泼性气体保护下进行。本发明所述的非活泼性气体是本领域 已知的，优选为氮气、氦气和氩气中的一种或多种。
[0067] 反应结束后，可以将产物用萃取和/或柱色谱法提纯。
[0068] 例如，所述的反应可以如下进行：常温、常压下，按照带有伯胺基的苯乙炔单体、酰 氯、缚酸剂摩尔比为1:0. 5~15:0. 5~15的比例，将带有伯胺基的苯乙炔单体、酰氯溶解 于反应溶剂中进行反应，其中带有伯胺基的苯乙炔单体的摩尔浓度为0. 01~2. Omol/L。反 应在非活泼性气体保护下进行，反应温度为10~60°C，反应时间为0. 5~40h。反应结束 后，用萃取法和/或柱色谱法提纯。
[0069] 实施例
[0070] 下面结合具体实施例对本发明作更详细的描述，本发明不限于此。
[0071] 实施例1 :
[0072] (1)带有叔丁基氧羰基-L-缬氨酸酯的苯乙炔单体一一⑶-2-(4-乙炔基苯 甲酰胺基）-2-苯乙基（叔丁氧羰基）-L-缬氨酸酯（PAA-Phg-Boc-L-Val)的合成方 法为：常温、常压下，称取光学活性N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨醇0. lg，按照 N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-氨基醇、Boc-L-缬氨酸、EDCI、DMAP摩尔比为1:1:1:0. 1 的比例分别称取。将Boc-L-缬氨酸溶解于5mL二氯甲烷，加入DMAP，搅拌一段时 间。将EDCI分批加入，搅拌一段时间后，加入N-(4-乙炔基苯甲酰基）-L-苯甘氨 醇，反应温度为20°C，反应时间为6h。反应结束后，用稀盐酸萃取反应溶液。产物产 量为 0· 129g，产率为 73. 76 %。1H NMR(500MHz, CDCl3, TMS, 20 °C，ppm) : δ = 7. 78 ~ 7· 76 (d，Ar-H，2Η)，7· 55 ~7· 53 (d，Ar-H，2Η)，7· 37 (d，Ar-H，2Η)，7· 36 (d，Ar-H，2Η)，7· 34 ~ 7· 31 (q，Ar-H，1H)，6· 98 ~6· 97 (d，-CH-NH-，1H)，5· 51 ~5· 48 (t，-CH2-CH-, 1H)，4· 95 ~ 4· 92 (d，-NH-Boc-，1Η)，4· 65 ~4· 62 (t，-O-CH2-, 1Η)，4· 48 ~4· 46 (t，-O-CH2-, 1Η)，4· 16 ~ 4.13(q，-C0-CH-，lH)，3.20(s，_C E CH，1H)，2·02 ~1.99 (q，（CH3) 2-CH_，lH)，1·45 ~ I. 43 (q，-C- (CH3) 3, 9H)，0· 87 ~0· 85 (q，-CH- (CH3) 2, 3H)，0· 76 ~0· 74 (q，-CH- (CH3) 2, 3H)。
[0073] (