一种β-胺基乙基膦酰衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮有机膦化合物，具体涉及一种β -胺基乙基膦酰衍生物的制 备方法，属于有机物合成领域。
【背景技术】
[0002] β -胺基乙基膦酰衍生物的结构类似于β -氨基酸，具有广泛的生理活性，如抗 菌、刺激神经、影响细胞的生长和代谢、止痛、调节血压、调节植物生长等作用，故可以作 为医药、农药、拮抗剂、花青素合成抑制剂、果糖二磷酸酶抑制剂等使用（参见Maier，L Phosphorus Sulfur 1983， 14， 295 ;Abbenante，Giovanni; Australian J. Chem., 1997，50，523-527 ;L. Maier，P. J. Diel，Phosphorus，Sulfur Silicon.，1995， 107，245-255 ;L Maier，P. J. Diel，Phosphorus，Sulfur Silicon.，1996，109-110， 341-344 ；Erion, M. D. ; Dang, Q. ; Reddy, M. R. ; Kasibhatlaj S. R. ; Huang, J. ff.; Lipscomb, ff. N. ; Poeljej P. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15480-15490 ；Dang, Q. ; Brown, B. S. ; Liuj Y. ; Rydzewskij R. M. ; Robinson, E. D. ; Poeljej P. D.; Reddy, M. R. ; Erionj M. D. J. Med. Chem. 2009, 52, 2880 - 2898. )〇
[0003] 现有技术中，β -胺基乙基膦酰衍生物的合成方法主要有以下几种： 1、从腈出发，在有机锂试剂、硼氢化钠还原剂存在下，经加成、还原和水解得到胺 基乙基膦酰衍生物；该方法需要当量的金属锂试剂、硼氢化钠还原剂，反应条件苛刻，反应 步骤多。
[0004] 2、从β -羰基膦酸酯出发经与肼反应、还原和水解得到β -胺基乙基膦酰衍生物； 该方法需要以β -羰基膦酸酯为起始物，原料难以得到，反应步骤多，产率较低。
[0005] 3、从β -羰基膦酸酯出发经氨化、还原和水解得到β -胺基乙基膦酰衍生物；该方 法需要以β -羰基膦酸酯为起始物，原料难以得到，需要使用昂贵的氰基硼氢化钠作为还 原剂，产率较低。
[0006] 4、溴代杂芳烃与β -氨基乙基膦酸酯在碱性条件下反应，再经酸性条件水解得 到胺基乙基膦酰衍生物；该方法需要以氨基乙基膦酸酯为起始物，原料难以得到， 产率较低。
[0007] 综上所述，现有技术虽然能制备一些β -胺基乙基膦酰衍生物，但是存在反应条 件苛刻、反应原料难得、反应成本高以及产物结构少的缺陷；因此开发反应条件温和、适用 范围广泛、反应步骤少、产率高、成本低、符合绿色化学要求的β-胺基乙基膦酰衍生物制 备方法非常重要。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的是提供一种β -胺基乙基膦酰衍生物的制备方法。
[0009] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种β -胺基乙基膦酰衍生物 的制备方法，包括以下步骤，将乙烯衍生物、氨衍生物、有机膦化合物、硝酸银、溴化铜及溶 剂加入反应器中，于30~50°C反应，制得β -胺基乙基膦酰衍生物； 按摩尔比，乙烯衍生物：氨衍生物：有机膦化合物：硝酸银：溴化铜为1 : (1~ 4) : (1 ~2) : (1 ~3) : (0· 1 ~0· 3); 所述乙烯衍生物的结构通式为：
其中R11、R4、R5的选择采取以下方案之一： (1) R11、R4都为氢，R5为羧基； (2) R4为甲基、溴、苯基中的一种，R5为氢，R 11为苯基； (3) R5为甲基、溴、苯基中的一种，R 11为苯基，R4为氢； (4) R4、R5都为氢，R 11为
所述结构式
中R1、R2、R 3的选择采取以下方案之一： (I) R1为氢、甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、氟、氯、溴、氰基和硝基中的一种，R2、R3都为 氢； ⑵R2为甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、氟、氯、溴、氰基和硝基中的一种，R1、R3都为氢； (3) R3为甲基、甲氧基、乙基、叔丁基、氟、氯、溴、氰基和硝基中的一种，R1、R2都为氢； 所述氨衍生物的结构通式为：#-??，其中R6为氢、甲基、乙基、丙基、己基或者
所述结构式I
中，R7、R8和R 9的选择采取以下方案之一： (I) R7为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基中的一种时，R8和R9都为氢； ⑵R8为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基中的一种时，R7和R9都为氢； (3) R9为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基中的一种时，R7和R8都为氢； 所述有机膦化合物如下列结构通式所示：
Rw为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苯基中的一种； 所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、二氯甲烷或甲苯中的一种。
[0010] 本发明得到的β -胺基乙基膦酰衍生物的化学结构通式为：
[0011] 上述技术方案中，所述乙烯衍生物选自丙烯酸、苯乙烯、2-甲基苯乙烯、3-甲基苯 乙烯、4-甲基苯乙烯、2-甲氧基苯乙烯、3-甲氧基苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、2-氟苯乙烯、 3-氟苯乙烯、4-氟苯乙烯、2-溴苯乙烯、3-溴苯乙烯、4-溴苯乙烯、2-氯苯乙烯、3-氯苯乙 稀、4-氯苯乙稀、a-甲基苯乙稀、β -甲基苯乙稀、1，2-二苯基乙稀、4-氰基苯乙稀、4-硝基 苯乙烯中的一种。所述氨衍生物选自氨水、6-乙酰氨基-9-氨基嘌啉、丙胺、苯胺、2-甲基 苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、2-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、2-乙基苯 胺、2-叔丁基苯胺、2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、2-溴 苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、4-硝基苯胺、2-氰基苯胺中的一种。所述有机膦化合物选自二 甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯、二苯基氧化膦中的一种。
[0012] 上述技术方案中，按摩尔比，乙烯衍生物：氨衍生物：有机膦化合物：硝酸银： 溴化铜为 I : (1~4) : (1~2) : (1~3) : (0. 1~0. 3);优选为 I : 3 : 1. 5 : 2 : 0. 2。 促进剂用量少，不仅简化了产品的提纯过程，减少废弃物的产生，而且对于工业应有具有积 极的现实意义。
[0013] 优选的技术方案中，所述溶剂为乙腈。
[0014] 优选的技术方案中，反应温度为40°C。本发明的方法反应条件温和、简单，无需复 杂的操作，得到产物收率很高，而且保证了反应过程的安全。
[0015] 上述技术方案中，空气中，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
[0016] 优选的技术方案中，反应结束后对产物进行提纯处理；反应结束后，反应液经柱层 析分离，得到目标产物β-胺基乙基膦酰衍生物。
[0017] 上述产物可进一步反应得到更多结构的β -胺基乙基膦酰衍生物，具体为30~ 50°C反应结束后，加入盐酸，然后回流反应，得到β-胺基乙基膦酰衍生物；所述β-胺基乙 基膦酰衍生物的化学结构式为：
[0018] 上述技术方案中，所述盐酸的质量浓度为20%;按摩尔比，β-胺基乙基膦酰衍生 物：盐酸为1 : 2。
[0019] 上述技术方案中，回流反应时，利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
[0020] 上述技术方案中，回流反应结束后，反应液中加入氢氧化钠溶液，然后将反应液浓 缩至干，用甲醇/环氧丙烷重结晶得到目标产物β-胺基乙基膦酰衍生物。
[0021] 本发明技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明仅采用少量促进剂，无需有机配体，即可利用乙烯衍生物为起始物高效制备 产物，无需使用贵金属试剂和其他添加剂，原料利用率高，产物收率高；简化了产品的提纯 过程，减少废弃物的产生，有效降低成本，对于工业应有具有积极的现实意义。
[0022] 2.本发明公开的制备方法适用范围广，原料易得、种类很多；不仅适用于烷基亚 磷酸酯，还适用于二苯基氧磷，并且首次克服了反应基团的互相干扰，成功将羧基引入产物 结构，得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应，大大拓展了 β -胺基乙基膦酰衍生物的产物结构，有利于发展β -胺基乙基膦酰衍生物在有机合成、农 药、医药、抑制剂等方面的应用；克服了现有技术仅能针对较少底物的缺陷。
[0023] 3.本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，仅需40°C 反应，最高可得到92%的收率，特别对于由于位阻及共辄效应影响而不能很好反应的原料， 依然达到65%以上的产物收率，有效解决了现有技术操作繁琐、过程危险、反应条件苛刻、 产物收率低，产物结构少的缺陷；适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一 ：2_氨基-2-苯基乙基膦酸的合成 在反应器中加入甲醇（6 mL)，苯乙稀（0.104克，I mmol)，氨水（0.12 g, 4.0 mmol), 亚膦酸二甲酯（0.22 g，2 mmol)，硝酸银（0.340克，2 mmol)，溴化铜（0.045克，0.2 mmol)，混合物在40 °C搅拌反应，TLC跟踪反应直至结束。反应结束后，取出一半反应 液，经浓缩后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚/丙酮/二氯甲烷=20/1/1)，得到目 标产物2-氨基-2-苯基乙基膦酸酯(产率81%) !1H NMR (400 MHz, CDCl3) : ^8.50 (s, 2H), 7. 18-7. 42 (m, 5H), 4.11-4.31 (m, 1H), 3.63 (d, / = 10. 8 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 2H)〇
[0025] 在反应瓶中剩余的另一半反应液中加入7. 5 mL 20%盐酸，混合物加热回流，TLC 跟踪反应直至结束；加入适量的氢氧化钠溶液，然后将反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷 重结晶得到2-氨基-2-苯基乙基膦酸（产率75%)。它的分析数据如下=1H NMR (300 MHz， D2O) : 57. 20-7.40 (m, 5H), 4. 11-4. 31 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H)。
[0026] 实施例二：2-氨基-2- (4-氯苯基）乙基膦酸的合成 在反应器中加入乙醇（6 mL)，4_氯苯乙稀（0.139克，I mmol)，氨水（0.12 g, 4.0 mmol),亚膦酸二甲酯（0.22 g, I mmol)，硝酸银（0.340 克，2 mmol),溴化铜（0.045 克， 0.2 mmol),混合物在30 °C搅拌反应，TLC跟踪反应直至结束。反应结束后，取出一半反 应液，经浓缩后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚/丙酮/二氯甲烷=20/1/1)，得到目 标产物2-氨基-2-(4-氯苯基）乙基膦酸酯(产率84%)。它的分析数据如下：? NMR (400 MHz, CDCl3): 58.50 (s，2H)，7.57 - 7.43 (m，4H) ,4.11-4· 31 (m，1H)，3.64 (d，/ =10.8 Hz, 6H)，1.61-1.80 (m，2H) 〇
[0027] 在反应瓶中剩余的另一半反应液中加入7. 5 mL 20%盐酸，混合物加热回流，TLC 跟踪反应直至结束；加入适量的氢氧化钠溶液，然后将反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷 重结晶得到2-氨基-2-(4-氯苯基）乙基膦酸（产率77%)。它的分析数据如下：? NMR (300 MHz，D2O): 57.60-7. 20 (m, 4H), 4.13-4.34 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 2H)。
[0028] 实施例三：2-氨基乙基膦酸的合成 在反应器中加入乙腈（6 mL)，丙稀酸（0.072克，I mmol)，氨水（0.24 g, 8.0 mmol), 亚膦酸二乙酯（0.276克，2 mmol)，硝酸银（0.340克，2 mmol),溴化铜（0.045克，0.2 mmol),混合物在50 °C搅拌反应，TLC跟踪反应直至结束。反应结束后，取出一半反应液， 经浓缩后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚/丙酮/二氯甲烷=20/1/1)，得到目标产物 2-氨基乙基膦酸酯(产率78%)。它的分析数据如下=1H NMR (300 MHz, D2O): 54. 30-4. 50 (m，1H)，4.10-3.95 (m，4H)，1.72-1.93 (m，2H)，1.27 (t，/=7.1 Hz, 6H) 〇
[0029] 在反应瓶中剩余的另一半反应液中加入7. 5 mL 20%盐酸，混合物加热回流，TLC 跟踪反应直至结束；加入适量的氢氧化钠溶液，然后将反应液浓缩至干，用甲醇/环氧丙烷 重结晶得到2-氨基乙基膦酸（产率71%)。它的分析数据如下：? NMR (300 MHz，D2O): 54.09-4.33 (m, 2H), 1.61-1.83 (m, 2H)。
[0030] 实施例四：2- (6-氨基嘌啉-9-氨基-9基）乙基膦酸的合成 在反应器中加入乙腈（6 mL)，丙烯酸（0.072克，I mmol)，6-乙酰氨基-9-氨基嘌啉 (0.192 g，LOmmol),亚膦酸二乙酯（0.276 克，2 mmol)，硝酸银（0.340 克，2 mmol),溴 化铜（0. 045克，0. 2 mmol)，混合物在40 °C搅拌反应，TLC跟踪反应