t (24 mg) 和化合物In-01 (40 mg)在DMF (1 mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4小时。通过 制备型HPLC分离化合物1002。
在室温将TBTU (26 mg)加入2-氨基-2-氧代乙酸（6.8 mg)、iPr2NEt (24 mg)和化 合物In-01 (40 mg)在DMF (1 mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4小时。通过制备 型HPLC分离化合物1003。
[0087] 激飲尤#你一|産序..将LiOH、NaOH、KOH、Li2C03、.0) 3或K 2C03加入起始原料在 水和THF或丙酮或甲醇（v/v = 1/1)中的溶液中。在室温至115°C进行反应5分钟至16 小时。然后，逐滴加入1NHC1以调节酸度至pH2。用EtOAc萃取水相。将合并的有机层经 1830 4干燥并浓缩得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以提供期望的产物。
[0088]化合物1004的合成
通过遵循酯的水解的一般程序，化合物1001的水解导致化合物1004的形成。
[0089]化合物1005的合成
通过遵循酯的水解的一般程序，化合物1002的水解导致化合物1005的形成。
[0090] 对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容不限于前述示例性实施例，且它 可以以其它具体形式实施，而不背离本发明的基本属性。因此，期望所述实施例在所有方面 都被视为示例性的而非限制性的，应该参考所附权利要求书而非前述实施例，且因此在权 利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都意图被包括在权利要求中。
【主权项】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中Y1、Y2和Y3是N，Y1和Y2是N且Y3是CH，Y1和Y3是N且Y2是CH，或Y2和Y3是N且Y1 是CH; R1是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代 环烷基、环烯基、苄基、印丨两基或烷基幾基；，其中环A是被L取代的4-7元亚烷基 环； R3是氣、烷基、环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基、（（烷基））环烷基）烷基或Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟 基、烷氧基、苄氧基、CO2R5、N(R6) (R7)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3; R4是氢或烷基； 或者R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基 或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R5是氣、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、（（羟基烷基）烷氧基）烷氧基或（（烷氧基）烧 氧基）烷氧基； R6是氣、烷基、环烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R7是氢或烷基； 或者R6和R7与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉 基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R8是氣、烷基、（氣基）烷基、（烷基氣基）烷基、（一烷基氣基）烷基、（（烷基幾基） 氣基）烷基、（（卤代烷基幾基）氣基）烷基、（（烷氧基幾基）氣基）烷基、（（节氧基幾基） 氣基）烷基、烷基幾基、烷氧基幾基、节氧基幾基、氣基幾基、烷基氣基幾基或^烷基氣基幾 基； R9是氣、烷基、（氣基）烷基、（烷基氣基）烷基或（一烷基氣基）烷基； Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基； Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被 0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、（CO2R5)烷 基、（CO2R5)烯基、（CON(R6) (R7))烷基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、CO2R5和CON(Re) (R7)； 或者Ar2是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自苄基、四唑基氧基、噻唑基、苯基 吡唑基、甲基噁二唑基、噻二唑基、三唑基、甲基三唑基、四唑基、吡啶基和二甲氧基嘧啶基； 且 Ar3是苯基、茚满基、四氢萘基、异色满基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡唑基、咪 唑基或三唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、 烷氧基和卤代烷氧基、N(R6) (R7)和烷基CO; L是亚烷基、亚环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基或烷基（环烷基）烷基，且被 0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基、CO2R5和CONR6R7; Q是含有0-6个基团的亚烷基或亚烯基链，所述基团选自0、NR8、S、S(0)、S(O2)、C(0) 0、C(0)NR9、OC(0)NR9、NR9C(0)NR9和Z，前提条件是，任意0或S原子不会与另一个0或S原子 直接键合，使得环A是13-36元；且其中所述亚烷基或亚烯基链被0-6个选自烷基、亚烷基、 羟基和烷氧基的取代基取代； X是 0、CH2、C0、(：02或C(0)NR9;且 Z是C37亚环烷基或亚苯基。2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y\Y2和Y3是N;R1是卤代烷 基；;R3是氣、烷基、环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基、（（烧 基））环烷基）烷基或Ar2,且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟 基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、苄氧基、C02R5、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar35R4是氢或 烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基 或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代；R5是氢或烷 基；Ar1是被1个R2取代的苯基或吡啶基；Ar2是苯基、茚满基、芴基、联苯、三联苯、吡啶基、 吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁 唑基、吲哚啉基或二苯并呋喃基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、烷 基、烯基、卤代烷基、环烷基、（CO2R5)烷基、（CO2R5)烯基、苯基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烧 基幾基和C02R5;L是亚烷基、亚环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基或烷基（环烷基） 烷基，且被0-2个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、羟基和CO2R55Q是含有0-2个选自0 和Z的基团的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是0 ;且Z是亚苯基。3. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y\Y2和Y3是N;R1是卤代烷 基；;R3是氢或烷基；R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；Ar1是被1个R2 取代的苯基；L是被0-1个CO2R5取代基取代的亚烷基；Q是含有0-2个选自0和Z的基团 的亚烷基或亚烯基链，使得环A是13-36元；X是0 ;且Z是亚苯基。4.权利要求1所述的化合物，其选自：或其药学上可接受的盐。5. -种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接 受的载体。6.权利要求5所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种具有对HCV的治疗益 处的额外化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV 丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS4B蛋白抑制剂、HCV 进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制 剂和HCV复制子抑制剂。7. -种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1 的化合物。8.权利要求7所述的方法，所述方法进一步包括施用至少一种具有对HCV的治疗益 处的额外化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV 丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS4B蛋白抑制剂、HCV 进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCVNS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制 剂和HCV复制子抑制剂。
【专利摘要】本公开内容提供了式I的化合物，包括药学上可接受的盐，以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可以用于治疗HCV感染者。
【IPC分类】C07D498/22, A61K31/53, A61P31/14
【公开号】CN105143233
【申请号】CN201480025046
【发明人】汪涛, 尹志伟, P.M.斯科拉
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2014年3月5日
【公告号】WO2014138239A1