用于治疗丙型肝炎的化合物的制作方法
【专利说明】用于治疗丙型肝炎的化合物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/774, 028的优先权， 其通过引用以其整体并入。
【背景技术】
[0002] 本公开内容一般地涉及新颖的式I的化合物，包括药学上可接受的盐，其具有对 抗丙型肝炎病毒（HCV)的活性，且可用于治疗HCV感染者。本公开内容也涉及使用这些化 合物的组合物和方法。
[0003] 估计丙型肝炎病毒（HCV)在世界范围内慢性地感染1. 7亿人口，其中仅美国就有3 至4 百万感染者（Boyer, N?和Marcel 1 in, P. J 2000，32:98-112; Alter, M. J.，等人?汾设丄1999，341:556-562)。在二十世纪九十年代中期以前，用 受感染的血液制品输血是HCV传染的主要途径。在血液筛查方法的引入之后，经注射的药 物使用（drug use)的传染变成了主要的危险因素。慢性感染通常导致严重肝并发症的发 展，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。HCV感染也是美国常位肝移植的主要原因。疾病进展 与病毒和细胞因素的相关程度尚未得到完全了解。
[0004] 在HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性 (Simmonds, P. J 2004，85:3173-3188)。基于该序列多样性，已经描述 了六种主要的基因型和多个相关的亚型。HCV的各基因型在其世界范围内的分布上存在差 另IJ，且尽管对于基因型对发病机理和治疗的可能的影响进行了多项研究，HCV的基因异质性 的临床意义仍旧是难以弄清的。
[0005] HCV的医学治疗受疫苗或批准的特异性地靶向所述病毒的治疗的缺乏所局限。目 前，患者接受用胃肠外施用的聚乙二醇化的a-干扰素和口服利巴韦林的组合治疗。基因 型1 HCV是最难治疗的，且该病毒（持续的病毒学应答）的消除仅在大约50%的患者上实 现（Fried, M. W?等人? 办貧丄 J 2002，347:975-982; Zeumzem，S. 2008，5:610-622)。该较差治疗应答以及治疗所诱导的通常严重的 副作用，突出了对改善的（具有更好的效力和安全性谱）的抗病毒药物的需要。
[0006] HCV是具有单链正义RNA基因组的黄病毒科病毒家族的成员。在感染宿主细胞后， 所述9.6 1〇3基因组被翻译成大约3,000个氨基酸的多蛋白前体（在1^11(16油&(*，8.0.和 Rice, C. M. 2005，436:933-938; Moradpour，D，Penin, F.，和 Rice, C. M. yVatorelKiers. 2007，5:453-463中进行了综述）。细胞和病毒蛋白酶的翻译后加工导 致至少10个单独病毒蛋白的产生。结构蛋白（按照定义发现于成熟病毒粒子中）包括核 心、E1、E2和可能的p7,并且来源于多蛋白的氨基端区域。核心蛋白组装进病毒核衣壳中。 E1和E2糖蛋白形成在围绕病毒颗粒的脂质包膜内发现的异源二聚体，并介导宿主细胞受 体结合和病毒进入细胞。不清楚P7是否为结构蛋白，并且仍需要确定其在复制中的作用。 但是，据信P7在细胞膜中形成离子通道，从而防止细胞内隔室（病毒粒子在其中组装）的 酸化，且已经证实P7对于病毒的复制和组装是关键的。非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B是通过多蛋白的羧基端区域的成熟切割而产生的。NS2与NS3的氨基端一起 形成NS2-3金属蛋白酶，该酶在NS2-NS3连接部处切割。另外，NS2涉入新生病毒粒子的组 装和释出。NS3蛋白在其氨基端区域含有丝氨酸蛋白酶，且在其羧基端区域含有核苷酸依赖 性的RNA解螺旋酶。NS3与NS4A蛋白形成异源二聚体，从而构成介导NS3的多蛋白下游的 切割（在NS3-NS4A切割位点为顺式，在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反 式）的活性蛋白酶。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对加工事件而言似乎是必须的，从而增 强在所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。已 经证实NS4B蛋白对于HCV蛋白向细胞内的改变的膜结构中的复制复合物的定位而言是重 要的。NS5B编码涉入HCV复制的RNA依赖性的RNA聚合酶。
[0007] 亚基因组HCV复制子（其含有融合至非结构蛋白或全长多蛋白的编码序列的5' 和3'非翻译区）能够在培养的细胞内进行翻译、病毒蛋白表达和复制（Lohmann，V.等 人? Science. 1999，285:110-113; Moradpour, D, Penin, F.，和Rice, C. M. 你Kiers. 2007，5:453-463)。已经证实所述复制子系统对于靶向与这些功能有关的非结 构蛋白的抑制剂的鉴定是有价值的。但是，仅有限的HCV基因型的子集已经用于产生功能 性复制子。
[0008] 其它系统已经用于研究介导向宿主细胞中的进入的HCV结构蛋白的生物学。例 如，在重组杆状病毒感染的细胞中制备的病毒样颗粒（其具有HCV核心、E1和E2蛋白） 也已经用于研究HCVE1和E2蛋白的功能（Barth, H.，等人? 2003， 278:41003-41012)。此外，已经开发了假型化系统，其中El和E2糖蛋白用于在功能上 代替逆转录病毒的糖蛋白（Bartosch, B.，Dubuisson, J?和 Cosset, F.-L. Jj&jO. Med.2003, 197:633-642; Hsu, M.等）k?Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2说\ 100:7271-7276)。这些系统会产生以据信类似于天然病毒的方式结合并进入宿主细胞的 HCV假颗粒，因此使其成为研究病毒进入步骤以及鉴定阻断该过程的抑制剂的方便工具。
[0009] 近年来，分离了全长基因型2a HCV克隆（即JFH1)，并证实了在体外复制的能力。 通过重复的传代和在细胞培养中适应，制备了具有增加的效价的传染性病毒（Lindenbach， B. D.，等人? Science. 2005，309:623-626; Wakita, T?等人? 2005， 11:791-796)。与HCV复制子或假型化系统相比，传染性病毒可用于研究完整的HCV复制循 环，不仅包括鉴定复制蛋白的抑制剂，还包括鉴定涉入病毒感染的早期步骤（进入和脱壳） 以及子代病毒的生成（基因组包装、核衣壳组装、病毒粒子包封和释出）的那些的抑制剂。
[0010]已经公开了三嗪类。参见 W0 2009/091388 和 US 2009/0286778。
[0011] 本发明提供了技术优点，例如，所述化合物是新的并且有效对抗丙型肝炎。此外， 所述化合物提供了药学用途的优点，例如，关于它们的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择 性、溶解度、安全性谱或者生物利用度中的一种或多种。
【发明内容】
[0012] 本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中 Y1、Y2和Y 3是N，Y 1和Y 2是N且Y 3是CH，Y 1和Y 3是N且Y 2是CH，或Y 2和Y 3是N且Y 1 是CH ; R1是烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、卤代 环烷基、环烯基、苄基、印丨两基或烷基幾基；
R2? 其中环A是被L取代的4-7兀亚烷基 环； R3是氣、烷基、环烷基、（环烷基）烷基、（烷基）环烷基、（（烷基））环烷基）烷基或 Ar2，且被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟 基、烷氧基、苄氧基、C0 2R5、N(R6) (R7)、四氢呋喃基、四氢吡喃基和Ar3; R4是氢或烷基； 或者R3和R4与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基 或四氢异喹啉基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R5是氣、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、（（羟基烷基）烷氧基）烷氧基或（（烷氧基）烧 氧基）烷氧基； R6是氣、烷基、环烷基、烷基幾基或烷氧基幾基； R7是氢或烷基； 或者R6和r7与它们所连接的氮一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉 基，且被0-2个选自烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的取代基取代； R8是氣、烷基、（氣基）烷基、（烷基氣基）烷基、（一烷基氣基）烷基、（（烷基幾基） 氣基）烷基、（（卤代烷基幾基）氣基）烷基、（（烷氧基幾基）氣基）烷基、（（节氧基幾基） 氣基）烷基、烷基幾基、烷氧基幾基、节氧基幾基、氣基