制备(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐的方法
【专利说明】制备（2S，5R) 甲酿胺基氧代H黄酿氧基H，二 氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷的钠盐的方法
[0001] 相关专利申请
[0002] 本申请要求2013年03月08日提交的印度专利申请号718/MUM/2013的权益，其 全部内容通过引用纳入本文，如同在本文中全部再写。本说明书中的文献包括专利、专利申 请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及一种制备（2S，5R) -2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮 杂-双环[3. 2. 1]辛烷的钠盐的方法。
【背景技术】
[0004] 式（I)的化合物，化学上被称为（2S，5R)-2-羧酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1， 6_二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷的钠盐，具有抗菌性能。式（I)的化合物也被称为阿维巴坦 (Avibactam)或NXL-104并在美国专利号7, 112, 592中公开。
[0005]
【发明内容】
[0006] 在一个总的方面，这里提供了用于制备式（I)的化合物的方法，包括
[0007]
[0008] (a)使式（II)化合物与酰胺化试剂反应以获得式（III)的化合物；
[0009]
[0010] (b)将式（III)化合物氢解以获得式（IV)的化合物；
[0011]
[0012] (c)将式（IV)的化合物磺化以获得式（V)的化合物；和
[0013]
[0014] (d)将式（V)的化合物转化为式（I)的化合物。
[0015] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
[0016] 发明详沐
[0017] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理 解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域技术人员基于本说明书能够想 到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的 任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本 说明书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"该"包括复数指代物。本 说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
[0018] 本文所用的术语"HOBt"指的是1-羟基苯并三唑。
[0019] 本文所用的术语"EDC"指的是1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基）碳二亚胺。
[0020] 在一个总的方面，这里提供了一种制备式（I)的化合物的方法，包括：
[0021]
[0022] (a)使式（II)化合物与酰胺化试剂反应以获得式（III)的化合物；
[0023]
[0024] (b)将式（III)化合物氢解以获得式（IV)的化合物；
[0025]
[0026] (c)将式（IV)的化合物磺化以获得式（V)的化合物；和
[0027]
[0028] (d)将式（V)的化合物转化为式⑴的化合物。
[0029] 式（III)的化合物通过使式（II)的化合物与合适的酰胺化试剂反应而获得。在一 些实施方式中，所述酰胺化试剂包括1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺和1-羟基 苯并三唑氨复合物。在一些其它实施方式中，式（III)化合物是通过在1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下，使式（II)的化合物与1-羟 基苯并三唑：氨复合物反应而获得。所述酰胺化反应可以在合适的溶剂中进行。在一些实 施方式中，所述酰胺化反应在水作为溶剂中进行。在一些实施方式中，式（III)化合物的获 得是通过在氨溶液的存在下，使式（II)的化合物与1-乙基-3_(3-二甲基氨基丙基）碳二 亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑反应。
[0030] 式（IV)化合物由式（III)的化合物的氢解而获得。氢解反应可以采用合适的氢解 剂来进行。在一些实施方式中，式（III)化合物氢解获得式（IV)的化合物是在过渡金属催 化剂和氢源的存在下进行。在一些其它实施方式中，过渡金属催化剂是钯碳并且氢源是氢 气。在一些其他实施方式中，氢解反应是在合适的溶剂的存在下进行，如，例如，N，N-二甲 基甲酰胺和二氯甲烷的混合物（1 : 1体积/体积）。在一些实施方式中，将式（III)的化 合物氢解以获得式（IV)的化合物的反应，用10%的钯碳催化剂，在氢气的存在下，N，N_二 甲基甲酰胺：二氯甲烷的混合物（1 : lv/V)作为溶剂的存在下进行。
[0031] 通过将式（IV)的化合物磺化以获得式（V)的化合物。磺化反应可以在合适的溶 剂的存在下进行。在一些实施方式中，将式（IV)的化合物磺化以获得式（V)的化合物是通 过将式（IV)的化合物与三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺复合物反应，接着用10%四丁基铵 乙酸盐水溶液处理而进行的。
[0032] 式（V)的化合物在合适的试剂存在下转化为式（I)的化合物。在一些实施方式中， 式（V)的化合物转化为式（I)的化合物是通过使式（V)的化合物与2-乙基己酸钠反应。
[0033] 在一些实施方式中，式（I)的化合物使用方案1中描述的方法制备。
[0034] 在另一个总的方面，根据本发明的方法导致具有至少由HPLC测定的97%的纯度 的式（I)的化合物的制备。
[0035] 在一些实施方式中，这里提供了式⑴的化合物，具有包括选自由下面的 组所组成的峰的X-射线粉末衍射图谱：8. 69 (±0. 2)，9. 65 (±0. 2)，11. 22 (±0. 2)， 12.44(±0.2)，13.01(±0.2)，16.48(±0.2)，17.48(±0.2)，18.58(±0.2)， 19.35(±0.2)，20.89 (±0.2)，22.27(±0.2)，25.03(±0.2)，26.07(±0.2)， 28. 14(±0.2)，29.74(±0.2)，34.28(±0.2)，36.01(±0.2)和 37. 18(±0.2)度2 9。
[0036]
[0037]方案-1
[0038] 在一些实施方式中，式（I)的化合物具有如图1所示大体相同的X-射线粉末衍射 图谱。
[0039] 对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种取代和修 改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内 描述的多种不同的化合物实施。 实施例
[0040] 以下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅 是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员 可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和排列。 因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例进一步提供了有关目前认为 是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
[0041] 实施例-1
[0042] (2S,5R)硫酸单-12-甲酰胺基-7-氣代-1,6-二氮杂-双环「3. 2. 11丨辛烷的钠 盐的制备
[0043]步骤-1: (2S，5R) -2-甲酰胺基_6_苄氧基_7_氧代-1，6_二氮杂-双环[3. 2. 1]} 辛烷的制备
[0044] 方法-1 :
[0045] 起始化合物（(2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-双环[3. 2. 1]}辛 烷-2-羧酸钠；式（II)的化合物）根据在印度专利申请号699/MUM/2013中公开的步骤进 行制备。向l〇〇ml装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装有（2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代_1，6_二 氮杂-双环[3. 2. 1]}辛烷-2-羧酸钠（10. 0克，0. 033mol)，随后加入新鲜制备的HOBt.氨 复合物（10. 0克，0? 066mol)、EDC盐酸盐（9. 62克，0? 050mol)和1-羟基苯并三唑（4. 51 克，0.033)。在约35°C下向所述固体的混合物中加入水（30ml)，并开始搅拌。30分钟后发 生沉淀。将反应混合物在约35°C再搅拌20小时。将二氯甲烷（150ml)加入到该悬浮液中， 允许将反应物料搅拌10分钟。分层。水层用额外的二氯甲烷（50ml)洗涤。合并的有机层 于真空下蒸发以提供残余物（21克）。将残余物与丙酮（21ml)搅拌30分钟，并将其抽滤， 在约45°C下真空干燥后，以5. 5克的量、60%收率提供作为白色固体的（2S，5R)-2-甲酰胺 基_6_节氧基_7_氧代_1，6_二氣杂双环[3. 2. 1]辛烧。
[0046] 分析
[0047] tfNMlUDMSO-df；)
[0048] 7. 35-7. 45 (m，6H)，7. 25 (bs，1H)，4. 89-4. 96 (dd，2H)，3. 68 (d，1H)，3. 62 (s，1H)， 2. 90 (s，2H)，2. 04-2. 07 (m，1H)，1. 70-1. 83 (m，1H)，1. 61-1. 66 (m，2H).
[0049] MS(ES+)C14H17N30 3= 276. 1 (M+l)
[0050]纯度：93. 95%，通过HPLC确定
[0051