骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温至-10°C，得 到溶液B;
[0050] (3)取170g乙酸甲酯，在4h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌析 晶2h，过滤后，于60°C、-0. 08~-0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0051] 实施例3
[0052] (1)取50g氟氯西林钠，溶解于350g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在 15。。；
[0053] (2)取100g异丙醚，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温至-10°C，得 到溶液B;
[0054] (3)取120g乙酸乙酯，在3. 5h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌 析晶2h，过滤后，于45°C、-0. 08~0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0055] 实施例4
[0056] (1)取50g氟氯西林钠，溶解于300g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在 5。。；
[0057] (2)取130g异丙醚，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温至-15°C，得 到溶液B;
[0058] (3)取100g乙酸乙酯，在3h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌析 晶2h，过滤后，于55°C、-0. 08~0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0059] 实施例5
[0060] (1)取50g氟氯西林钠，溶解于300g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在 5。。；
[0061] (2)取130g甲基叔丁基醚，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温 至-15°C，得到溶液B;
[0062] (3)取100g乙酸乙酯，在3h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌析 晶2h，过滤后，于48°C、-0. 08~0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0063] 实施例6
[0064] (1)取50g氟氯西林钠，溶解于250g丙酮中，过滤，得到溶液A，控制溶液A的温度 在(TC;
[0065] (2)取150g甲基叔丁基醚，加入到步骤⑴所得溶液A中，搅拌30min，降温 至-10°C，得到溶液B;
[0066] (3)取60g乙酸乙酯，在2.5h内加入到步骤⑵所得溶液B中，滴加完毕后，搅拌 析晶2h，过滤后，于60°C、-0. 08~0. 09MPa真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。
[0067] 对比例1
[0068] 取50g氟氯西林钠，溶解于250g乙酸乙酯，过滤，把溶液的温度降至5°C，搅拌2h， 然后降温至-l〇°C，控制温度在-10°C，搅拌析晶2h，过滤，于60°C、_0. 08~-0. 09MPa真空 减压干燥，即得氟氯西林钠晶型。
[0069] 由图5所示，该方法制备的产品晶体较小，从干燥的结果（表2)可知，所得的产品 需要更长的干燥时间，对于生产成本及产品的质量控制是不利的。
[0070] 对比例2
[0071] 取50g氟氯西林钠，溶解于250g乙酸甲酯，过滤，把溶液的温度降至5°C，搅拌2h， 然后降温至-10°c，控制温度在-10°c，搅拌析晶2h，过滤，于60°C、-0. 08~-o. 09MPa真空 减压干燥，即得氟氯西林钠晶型。
[0072] 实施例1-6及对比例1-2干燥结束后，关键质量控制指标，即有机杂质及酯类溶剂 残留的情况对比，如表2所示。
[0073] 表2干燥结果对比
[0074]
[0075] 根据药典的要求，该产品的杂质控制限度为单杂< 1%，总杂< 5%，所用的有机 溶剂属于三类溶剂，药典的要求是控制所用的溶剂在产品中的残留量要求<0.5%。实践证 明，在所用的有机溶剂中，酯类溶剂最难从产品中除去，所以选择酯类溶剂作为检测及控制 标准。
[0076] 由表2所示，实施例1-6方法所得的产品在同等的干燥条件下，以溶剂残留控制至 不高于法规要求的限度为准，实施例1-6的干燥时间明显的比对比例1-2的干燥所用的时 间要少，且实施例1-6所得的产品的杂质量明显的比对比例1-2的产品的杂质量要低，质量 要好。所以从工业生产来讲，实施例1-6方法显示出了更好的利用价值。
[0077] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氟氯西林钠新晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱，在20= 11. 377° 有最强衍射峰即 I/IO = 100 ;红外光谱，在 792cm ^896011^1249011^1323011^1400011^ 1454cm \ 1508cm \ 1600cm \ 1770cm \2977cm 1 和 3367cm 1 有特征吸收。2. 根据权利要求1所述的一种氟氯西林钠新晶型，其特征在于，所述氯西林钠新晶型 的 X-射线粉末衍射在2 0 = 5.083。、13.121。、15.896。、19.573。、22.348。、29.413。、 30.170°、39. 800°有特征衍射峰。3. -种氟氯西林钠新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 按重量份数计，取1份氟氯西林钠，溶解于5~7份酮类溶剂中，过滤，得到溶液A， 控制溶液A的温度在0~15°C ; (2) 按重量份数计，取2~3. 6份醚类溶剂，加入到步骤（1)所得溶液A中，搅拌，缓慢 降温至-5~-15°C，得到溶液B; (3) 按重量份数计，取1. 2~3. 4份酯类溶剂，在2. 5~4h内加入到步骤（2)所得溶液 B中，搅拌析晶2h，过滤后，真空减压干燥，即得所述氟氯西林钠新晶型。4. 根据权利要求3所述的一种氟氯西林钠新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1)所 述酮类溶剂为丙酮。5. 根据权利要求3所述的一种氟氯西林钠新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2)所 述醚类溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚，所述搅拌的时间为30min。6. 根据权利要求3所述的一种氟氯西林钠新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（3)所 述酯类溶剂为乙酸甲酯或乙酸乙酯。7. 根据权利要求3所述的一种氟氯西林钠新晶型的制备方法，其特征在于，步骤（3)所 述真空减压干燥的压力为-〇? 08~-0? 09MPa，温度为45~60°C。8. -种如权利要求1-2任一项所述的氟氯西林钠新晶型的应用，其特征在于，所述氟 氯西林钠新晶在制备用于治疗敏感革兰氏阳性菌所致感染的药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的一种氟氯西林钠新晶型的应用，其特征在于，所述敏感革兰 氏阳性菌包括产酶葡萄球菌和链球菌。10. 根据权利要求8所述的一种氟氯西林钠新晶型的应用，其特征在于，所述感染包括 耐青霉素金黄色葡萄球菌所致感染、皮肤和软组织感染、呼吸系统感染、尿道感染、败血症、 重大外科手术过程中的预防感染。
【专利摘要】本发明公开了一种氟氯西林钠新晶型、制备方法及应用，属于医药技术领域。其X-射线粉末衍射图谱，在2θ＝11.377°有最强衍射峰即I/I0＝100；红外光谱，在792、896、1249、1323、1400、1454、1508、1600、1770、2977和3367cm-1有特征吸收。制备方法包括如下步骤：取氟氯西林钠，溶解于酮类溶剂中，过滤，得到溶液A；取醚类溶剂，加入到溶液A中，搅拌，降温，得到溶液B；取酯类溶剂，加入到溶液B中，搅拌析晶，过滤，真空减压干燥，即得。本发明还公开了本新晶型的应用。本发明的新晶型，容易干燥，能够有效地降低干燥时间，降低杂质增加的风险，对于控制质量有较好的效果。
【IPC分类】C07D499/18, A61P31/04, C07D499/76, A61K31/431
【公开号】CN105153196
【申请号】CN201510584877
【发明人】苏钦璐, 潘梅, 彭斌, 林梅芳, 覃坚和
【申请人】桂林南药股份有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月15日