一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种三环吡唑",办",47苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方 法与作为可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂的用途，属于新化合物的提出、制备与应用技术 领域。
【背景技术】
[0002] 单胺氧化酶（MAO,EC1. 4. 3. 4)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟 色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺(如苯乙基胺)，以及许多单胺类物质氧化脱氨 反应的含黄素酶。MA0存在于细胞的线粒体外膜上，在人体内分布极广，尤以肝、脑及肾 等组织细胞内的含量最高。该酶存在两种亚型，MA0-A和MA0-B，由不同的基因编码组成， 有不同的组织分布、结构和底物特异性（Edmondson,D.E.等，2009，必"， 4220 - 30)。两者都存在于神经元和星形胶质细胞中，除中枢神经系统外，MA0-A还存在 于肝、胃肠道和胎盘中，而MA0-B则主要存在于血小板中，因此两者对底物和抑制剂的专 一性不同（Tipton等，ft/rr. 2004，77，1965 - 82)。脑中MA0-B活性随着 年龄而增高，归因于与老化有关的神经胶质增生（Fouler，JTVfei/raZ7>aas?.，1994， 必，1-20)。另外，患有阿尔茨海默氏病的患者的脑内MA0-B活性明显增高（Dostert等， 1989，，双555-561)，并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质 细胞中高度表达（Saura等，1994，70，755-774)。因此，人们提出了选择 性MA0-B抑制剂可用于治疗痴呆和帕金森氏病，与老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有 关的变性过程可归因于由于MA0活性降低和进而在MA0-B作用下H202的形成增多造成的氧 化应激，MA0-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。
[0003] 由于上述MA0-B在神经性疾病中的可能作用，通过获得有效和选择性的抑制剂能 够控制这种酶促活性（Bentue-Ferrer等，U/^/供，1996，6，217-236)。不可逆和非 选择性MA0抑制剂有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性（Gardner 等，1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MA0-B抑制 剂来说并不常见。因此，发现具有高选择性MA0-B抑制剂具有理论价值和现实意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种三环吡唑",办",47苯并氧氮杂卓酮衍生物、及其 制备方法与用途；本发明的另一个目的是提供一种可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂，并将 其应用于治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物 中。
[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的： 提供一种三环吡唑MW苯并氧氮杂卓酮衍生物，其结构如下列通式I所示： I:
其中&为Ci-Qr烷基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环或芳香杂环，或含有一个或多个环上 取代基的脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳香杂环，所述环上取代基选自卤素、羟基、硝基、氨 基、C「C3-烷基、烷氧基中的一种或多种；私为-H、卤素、羟基、C烷基或-烷氧基； 私选自卤素、羟基、硝基、氨基、C烷基、-烷氧基中的0~4种；m是0、1、2、3或4。
[0006] 优选地，所述的&为C「C「烷基、苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环，或含有一 个或多个环上取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环；所述环上取代基选自卤素、 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基中的一种或多种。
[0007] 优选地，所述的私为C「c3-烷基；所述的R3选自-F、-Cl、-Br中的0~3种。
[0008] 本发明同时提供了上述三环吡唑",办",47苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方 法，包括以下步骤： 步骤一、化合物i和化合物ii按照摩尔比1 : 0.5~2投料反应制得化合物iii:
反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10%~60%的碱水溶液； 反应温度为〇°C~100°C; 优选地，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20%~40%的氢氧化钠或氢氧化钾 的水溶液；反应温度为50°C~70°C; 步骤二、化合物iii和水合肼按照质量比1 : 2~5投料反应制得化合物iv:iv
反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20°C~100°C; 优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF;反应温度为60°C~80°C; 步骤三、化合物iv和化合物v按照摩尔比1 : 0. 5~2投料反应制得化合物vi: V 反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20°C~60°C; 优选地，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为〇°C~30°C; 步骤四、化合物vi和催化剂反应制得所述的三环吡唑",办",47苯并氧氮杂卓酮 衍生物： 反应溶剂为极性偶极溶剂；反应催化剂为弱碱性碳酸盐和碘化物、或弱碱性碳酸氢盐 和碘化物，所述碘化物为Nal或KI;反应温度为10°C~100°C; 优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈或丙酮；反应催化剂为KHCOjPKI、或NaHCO3和KI;反 应温度为50°C~70°C。
[0009] 具体优选地，所述三环吡唑",5-办",47苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，包 括以下步骤： 步骤一、将化合物i和化合物ii加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液，冰水浴搅拌，滴 加20%~40%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过20°C;缓慢升温至60°C，在 60°C条件下搅拌4~10小时；点板检测，待化合物i反应完全后，停止反应，将反应液倒入 冰中，搅拌，用HC1调节pH值至2~3,静置12~24小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油 醚洗两次，在60°C条件下减压干燥，得化合物iii; 步骤二、将化合物iii加到反应溶剂中，搅拌，加热到60°C，在60°C条件下滴加2~5倍 当量的水合肼，继续搅拌反应3~6小时；点板检测，待化合物iii反应完全后，停止反应，将 反应液倒入冰中，静置2~6小时，抽滤，滤饼用70%~95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水 乙醇洗涤，在60°C条件下减压干燥，得化合物iv; 步骤三、将化合物iv和化合物v溶解在反应溶剂中，冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基 吡啶，在20~30°C条件下反应10~20小时；点板检测，待化合物iv反应完全后，停止反 应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合 物vi; 步骤四、将化合物vi溶解在乙醇和丙酮按1 : 1体积比混合的混合溶剂中，加入2倍当 量的催化剂，在60°C条件下搅拌反应3~6小时；点板检测，待化合物vi反应完全后，将反 应液冷却至室温，加入水，滴加HC1调节pH值至6~7,冰箱冷藏24小时；抽滤，滤饼用50% 乙醇水溶液洗涤；滤饼用乙醇重结晶，得到的产物干燥后，即得所述的三环吡唑",办 ",W苯并氧氮杂卓酮衍生物。
[0010] 本发明还公开了所述三环吡唑MMW苯并氧氮杂卓酮衍生物在制备单胺 氧化酶B抑制剂类药物或药物组合物中的应用；具体地，是在制备治疗和预防老化、阿尔茨 海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中的应用。
[0011] 本发明相比现有技术具有以下优点： 本发明所提供的三环吡唑",办",W苯并氧氮杂卓酮衍生物是一种可逆、选择性 的MAO-B抑制剂，具有良好的MAO抑制活性，且对MAO-B抑制活性具有选择性；其中部分优 选的三环吡唑",办",47苯并氧氮杂卓酮衍生物具有较好的MA0-B抑制活性，个别三环 P比挫/X 苯并氧氮杂卓酮衍生物的MA0-B抑制活性优于阳性对照药Selegiline。
【附图说明】
[0012] 图1为三环吡唑",办",W苯并氧氮杂卓酮衍生物的合成路线图。
【具体实施方式】
[0013] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施 例。
[0014] 本发明【具体实施方式】中涉及的三环吡唑",47苯并氧氮杂卓酮衍生物如 表1所示： 表1三环p比唑/X 苯并氧氮杂卓酮衍生物的不同基团
实施例1~实施例12 衍生物1~衍生物12的制备(合成路线如图1所示） 将取代的苯乙酮（10mmol)、取代的水杨醛（11mmol)和乙醇（10mL)加到反应瓶中， 冰水浴搅拌30min，滴加40%的NaOH水溶液（2mL)，反应液逐渐由无色变为红色，并有固 体析出。缓慢升温至60°C，在60°C条件下搅拌4~10h，点板