50血二氯甲焼，分液、收集二 氯甲焼层，水层再用IOOmL二氯甲焼萃取两次；合并的二氯甲焼层分别用250mLlmol/L的 HCl水溶液和250血饱和氯化钢洗涂，收集二氯甲焼层，用无水硫酸钢干燥和IOg活性碳脱 色，过滤，浓缩滤液，即得37g踪黑色油状物：醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋，重量收率为 123. 3%，摩尔收率为88%。
[002引b)第二步偶合反应同实施例1中的b)步骤，得到30g醋酸阿比特龙粗品，重量收 率为100%，摩尔收率为84. 6%，HPLC纯度为87. 5%。
[002引 实施例3
[0027]a)将30g醋酸去氨表雄丽、7g氣化钟和催化量的4-二甲氨基化巧加入干燥的IL 四口瓶中，抽真空，氮气保护；加入400mL二氯甲焼，揽拌使溶清；控温在0~3(TC，滴加 23. 5血H氣甲礙酸酢，滴加时间约10~20分钟；滴加结束，在内温为0~30°C揽拌反应， 当TLC监测反应完成，滴加250血的冰水中止反应，然后加入250血二氯甲焼，分液、收集二 氯甲焼层，水层再用IOOmL二氯甲焼萃取两次；合并的二氯甲焼层分别用250mLlmol/L的 肥1水溶液和250血饱和氯化钢洗涂，收集二氯甲焼层，用无水硫酸钢干燥和IOg活性碳脱 色，过滤，浓缩滤液，得38. 6g踪黑色油状物：醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋，重量收率为 128. 7%，摩尔收率为92.0%。
[002引b)第二步偶合反应同实施例1中的b)步骤，得到32. 3g醋酸阿比特龙粗品，重量 收率为107. 6%，摩尔收率为90. 8%，HPLC纯度为93. 2%。
[002引对比例1
[0030]a)将30g醋酸去氨表雄丽加入干燥的IL四口瓶中，抽真空，氮气保护；加入400血 二氯甲焼，揽拌溶清；控温在0~3(TC，滴加23. 5血H氣甲礙酸酢，滴加时间约10~20分 钟，滴加结束，在内温为0~30°C揽拌10分钟，然后控制內温在0~30°C滴加含H己胺的二 氯甲焼溶液200血，滴加时间约35~40分钟；滴毕，控制内温在O~30°C揽拌反应，当化C监测反应完成，滴加250血的冰水中止反应，再加入250血二氯甲焼，分液、收集二氯甲焼 层，水层再分别用IOOmL二氯甲焼萃取两次；合并的二氯甲焼层分别用250mL浓度为Imol/ L的盐酸水溶液和250mLD饱和氯化钢水溶液洗涂，收集二氯甲焼层，在二氯甲焼溶液中加 入无水硫酸钢干燥和IOg活性碳脱色，常温揽拌1小时，娃藻±助滤，浓缩滤液，即得35. 2g 踪黑色油状物：醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋，摩尔收率为83. 9%。
[0031]b)第二步偶合反应同实施例1中的b)步骤，得到29.Ig醋酸阿比特龙粗品，重量 收率为97. 2%，摩尔收率为82. 0%，HPLC纯度为84. 1%。
[0032] 对比例2
[0033]a)将30g醋酸去氨表雄丽、6g碳酸钢和催化量的4-二甲氨基化巧加入干燥的IL 四口瓶中，抽真空，氮气保护；加入400血二氯甲焼，揽拌使溶清；控温在0~3(TC，滴加 23. 5血H氣甲礙酸酢，滴加时间约10~20分钟；滴加结束，在内温为0~30°C揽拌反应， 当TLC监测反应完成，滴加250血的冰水中止反应，然后加入250血二氯甲焼，分液、收集 二氯甲焼层，水层再用IOOmL二氯甲焼萃取两次；合并的二氯甲焼层分别用250mL浓度为 Imol/L的盐酸水溶液和250mL饱和氯化钢水溶液洗涂，收集二氯甲焼层，用无水硫酸钢干 燥和IOg活性碳脱色，过滤，浓缩滤液，即得39. 5g踪黑色油状物：醋酸去氨表雄丽的H氣甲 礙酸醋，摩尔收率为94. 1%。
[0034]b)第二步偶合反应同实施例1中的b)步骤，得到33. 3g醋酸阿比特龙粗品，重量 收率为111 %，摩尔收率为93. 6 %，HPLC纯度为92. 5 %。
[00巧]表1不同碱对H氣甲礙酸醋化反应的影响
阳037] 表2不同碱对制备醋酸阿比特龙产品的影响
[0038]
[003引由表I和表2可见；与现有技术相比，利用本发明所述的碱性条件进行醋酸阿比特 龙H氣甲礙酸醋化反应，具有反应时间短、原料转化率高、收率高，纯度高、杂质少、可W有 效控制放大时产生的放热效应等有益效果和显著性进步，对实现醋酸阿比特龙的规模化生 产具有重要意义和工业价值。
[0040] 最后有必要在此说明的是；W上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备醋酸阿比特龙中间体的方法，所述中间体为醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸 酯，其化学结构如下所示：其特征在于：所述方法是使醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐 在弱碱性条件下进行磺酰化反应，所述的弱碱性条件是由碱金属的C1-C4羧酸盐、碱土金 属的C1-C4羧酸盐、碱金属草酸盐、碱土金属草酸盐、碱金属的磷酸氢盐、碱土金属的磷酸 氢盐、碱金属的氟化物、碱土金属的氟化物中的至少一种碱所形成。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的弱碱性条件是由乙酸钾、草酸钾及氟 化钾中的至少一种所形成。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述碱的用量为醋酸去氢表雄酮质量 的0. 2~6倍。
【专利摘要】本发明公开了一种制备醋酸阿比特龙中间体的方法，所述中间体为醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酯，其化学结构如下所示：所述方法是使醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在弱碱性条件下进行磺酰化反应，所述的弱碱性条件是由碱金属的C1-C4羧酸盐、碱土金属的C1-C4羧酸盐、碱金属草酸盐、碱土金属草酸盐、碱金属的磷酸氢盐、碱土金属的磷酸氢盐、碱金属的氟化物、碱土金属的氟化物中的至少一种碱所形成。本发明具有绿色环保、反应条件温和、操作简单、副反应少等优点，有利于工业化大生产。
【IPC分类】C07J43/00, C07J31/00
【公开号】CN105294806
【申请号】CN201410265792
【发明人】安晓霞, 毛锋旺, 赵江勇, 黄成军
【申请人】江苏希迪制药有限公司, 上海创诺医药集团有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月13日
【公告号】WO2015188791A1