一种心血管疾病治疗药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种心血管疾病治疗药物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca，化学名为N-[4_[(7-氯-2, 3, 4, 5-四 氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂罩-1-基）羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。2009年 托伐普坦获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获 国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。该药是一种选择性加压素V2 受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿 液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰 竭、抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具 有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，该类结构药物具有较好的开 发应用前景。
[0003] 托伐普坦的结构如下式（I)所示。
[0004]
[0005] 目前，已报道的托伐普坦的制备工艺路线有如下几种：
[0006]线路一：
[00071
[0008]专利W0 2007/026971、FR2867187、JP2009107972 以及Bioorg.Med. Chem.，1999, 7 :17432-1754中报道了一种共11步反应得到托伐普坦的合成路线，该反应 有以下缺点：1)该反应的单线路线合成，大大降低了总体的收率；2)反应中还原反采用了 价格高且是重金属的氧化钼做催化剂，不适于经济生产和环境保护；3)各部反应都采用了 柱层析方法提纯，增加了生产成本；4)过程中还大量采用了一些不利于安全生产的有机溶 剂，如氯仿做萃取试剂等。因此该路线不适合工业化生产。
[0009]路线二：
[0010]
[0011] AlejandroCordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.，2006, 14 (18) : 6165-6173 中 报道了另一种托伐普坦的合成方法，该制备方法以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料， 经加成、环合、成肟、重排、两步还原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2, 3, 4-四氢苯并氮杂萆， 再经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目标产物。 该路线具有起始原料难以获得，第一步反应采用一类溶剂1，2-二氯乙烷，不利于环境保 护，重排反应及后两步还原的收率低等缺点，因此该路线不利于工业化操作和经济工业化 生产。
[0012] 综上所述，本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的 1[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1!1-1-苯并氮杂箪-1-基）羰基]-3-甲基苯 基]-2-甲基苯甲酰胺的制备方法。
【发明内容】
[0013] 本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的 1[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1!1-1-苯并氮杂箪-1-基）羰基]-3-甲基苯 基]-2-甲基苯甲酰胺的制备方法。
[0014] 本发明的第一方面，提供了一种如下式（VI)所示的化合物：
[0015]
[0016] 本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式（VI)化合物的制备 方法，所述方法包括步骤：
[0017] (2)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与式（V)化合物反应，得到式（VI)化合物；
[0018]
[0019] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳 地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组 合；优选为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
[0020] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，在适合的温度下缓慢加入式（V)化合物。
[0021] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、 四氢呋喃、1、4_二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选二氯甲烷、乙腈。
[0022] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，所述的反应温度为0~50°C，优选为10~ 40。。。
[0023] 在另一优选例中，所述的步骤（2)中，所述的化合物（IV)与2-甲基-4-硝基苯 甲酰氯（V)与碱的摩尔比为1:1~2:1~5;优选比例为1:1. 2:2。
[0024] 本发明的第三方面，提供了一种如下式（IV)所示的化合物：
[0025]
[0026] 本发明的第四方面，提供了一种如本发明第三方面所述的式（IV)化合物的制备 方法，所述方法包括步骤：
[0027] (1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物和式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物；
[0028]
[0029] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳 地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钠、 碳酸钾，或其组合。
[0030] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、 丙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环，或其组合；优选丙腈、乙腈，或其组合。
[0031] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的反应温度为30~120°C，优选50~ 100。。。
[0032] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的式（II)化合物与式（III)化合物与 碱的摩尔比为1 :1~2 :1~5 ;优选为1 :1 :2。
[0033] 在另一优选例中，所述的步骤（1)中，所述的反应时间为2_8h。
[0034] 本发明的第五方面，提供了一种式（VII)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0035] (3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式（VI)化合物进行反应，得到式（VII)
化合物
[0036]
[0037] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳 地，所述的碱催化剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合；优选为叔 丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。
[0038] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢 呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲苯、二甲苯，或其组合。
[0039] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的反应温度为80~150°C，优选100~ 130。。。
[0040] 在另一优选例中，在所述步骤（3)中，所述的式（VI)化合物与碱催化剂的摩尔比 为1:1~5 ;优选为1:2。
[0041] 在另一优选例中，所述的步骤（3)中，所述的反应时间为0. 5_2h。
[0042] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0043] (2)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与式（V)化合物反应，得到式（VI)化合物；
[0044]
[0045] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
[0046] (1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物和式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物；
[0047]
1234
[0052] 和[0053] 用式（VII)化合物制备式⑴化合物。 本发明的第六方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式（VI)化合物或如本 发明第三方面所述的式（IV)化合物用于制备式（I)化合物（托伐普坦）的用途。 2 在另一优选例中，用式（VI)化合物制备所述式（I)化合物的方法包括步骤： 3 (3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式（VI)化合物进行反应，得到式（VII) 化合物： 4
[0054] 在另一优选例中，用式（IV)化合物制备所述式（I)化合物的方法包括步骤：
[0055] (2)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与式（V)化合物反应，得到式（VI)化合物；
[0056]
[0057] (3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式（VI)化合物进行反应，得到式（VII) 化合物：
[0058] 1234567 和 2
[0060] 用式（VII)化合物制备式（I)化合物。 3 本发明的第七方面，提供了一种式（I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤： 4 (2)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与式（V)化合物反应，得到式（VI)化合物； 5
6 (3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式（VI)化合物进行反应，得到式（VII) 化合物： 7
[0066] (4)在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，用式（VII)化合物进行反应，得到式 (VIII)化合物；
[0067]
[0068] (5)在惰性溶剂中，用式（VIII)化合物进行氢化还原，得到式（IX)化合物；
[0069]
[0070] (6)在惰性溶剂中，用式（IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯反应，得到式⑴化合物；
[0071]
[0072] (7)在惰性溶剂中，用式（IX)化合物与还原试剂反应，得到式⑴化合物；
[0073]
[0074] 在另一优选例中，在所述步骤（4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、水、 四氢呋喃、1、4_二氧六环、异丙醇，或其组合，优选水。
[0075] 在另一优选例中，在所述步骤（4)中，所述的酸催化剂选自下组：甲酸、醋酸、盐 酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其组合；优选醋酸、盐酸。
[0076] 在另一优选例中，在所述步骤（4)中，所述的反应温度为80~130°C，优选80~ 1KTC。
[0077] 在另一优选例中，在所述步骤（5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙 醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
[0078] 在另一优选例中，在所述步骤（5)中，所述的反应在酸试剂存在下进行；较佳地， 所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。
[0079] 在另一优选