阿拉格列汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及阿拉格列汀（Anagliptin)中间体2-甲 基-吡唑并[15-a，]嘧啶-6-羧酸的制备方法。 【背景技术】
[0003] 阿拉格列汀（Anagliptin)
[0004] 阿拉格列汀，化学名为N- [2- [ [2- [ (2S) -2-氰基-1-吡咯烷基]-2-氧代乙基]氨 基]-2-甲基丙烷基]-2-甲基-6-吡唑并[l，5-a]嘧啶甲酰胺，商品名Suiny，是由日本兴 和制药公司与日本三和化学研究所共同研发的DPP-IV抑制剂，用于治疗II型糖尿病。
[0005] 2-甲基-吡唑并[15-a，]嘧啶-6-羧酸是制备阿拉格列汀的重要中间体，其在适 当的条件下与（2S)-1-(2-氯乙酰基）-2-吡咯烷甲腈经连接链拼接即得到阿拉格列汀。文 献报道的合成路线如下：
[0007] 在上述合成路线中，2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-6-甲酰胺并不易得，因此在化 工领域中迫切需要一种能切实有效地制备阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧 啶-6-羧酸的新方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种阿拉格列汀中间体1的制备方法，包括以下步骤：
[0010] ⑴在碱存在下，将3, 3-二乙氧基丙酸酯（化合物5)与甲酸酯（HC00R1)进行反 应得到化合物4 ;
[0011] ⑵将按步骤（1)制得的化合物4与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑（化合物3)在酸 性溶剂中进行成环反应，得到化合物2 ;和
[0012] (3)将化合物2在碱存在下进行酯水解反应得到2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-6-羧酸（化合物1);
[0013] 其中，反应式中R选自甲基、乙基、丙基或苄基；R1选自甲基、乙基、丙基或苄基。
[0014] 步骤（1)中，所述的碱为无机或有机强碱，无机强碱如氢化钠，有机强碱如叔丁醇 钾，乙醇钠等，本发明特别优选氢化钠。所述溶剂为常见醚类有机溶剂，如乙醚，甲基叔丁基 醚等，本发明特别优选的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚；更优选乙醚。所述的有机溶剂的 用量为不影响反应的进行即可；本发明特别优选的有机溶剂的用量为2ml/g-20ml/g。所述 甲酸酯容易购买或制备获得，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯等。
[0015] 步骤（2)中所用溶剂为酸性有机溶剂。本发明中，所述酸性有机溶剂优选为甲酸、 乙酸、丙酸等；更优选乙酸。
[0016] 步骤⑶中，所述的溶剂为醇类有机溶剂，如甲醇、乙醇等，本发明特别优选乙醇。 所述的碱为无机碱或有机碱，无机碱如氢氧化钠，有机碱如叔丁醇钾，乙醇钠等，本发明特 别优选氢氧化钠。
[0017] -种实施方式中，在步骤（1)中：所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠等，优选氢 化钠；所述碱与化合物5的摩尔比例为1 :1-1 :2。
[0018] -种实施方式中，步骤（1)的反应溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等，优选 乙醚。
[0019] -种实施方式中，化合物5和甲酸酯的摩尔比例为1 :1_1:15,优选1:10 ;添加所 述碱的操作在-1(TC -5°C下进行，所述碱添加完毕后，反应在1(TC -30°C过夜。
[0020] -种实施方式中，在步骤（2)中：所述酸性溶剂选自乙酸、甲酸、丙酸等，优选乙 酸。
[0021] 一种实施方式中，在步骤（2)中：反应在80°C _150°C进行，优选120°C ;反应时间 为0. 5-5小时；优选3小时。
[0022] -种实施方式中，在步骤（3)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优 选氢氧化钠。
[0023] -种实施方式中，步骤（3)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水或其混合溶剂；优选乙 醇。
[0024] 一种实施方式中，步骤（3)反应在50°C-90°C进行，优选70°C;反应时间为0. 5_3h， 优选lh。
[0025] 据此，本发明提供了一种能切实有效地制备阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并 [1，5-a，]嘧啶-6-羧酸（化合物1)的新方法。
[0026] 本发明的主要优点在于：一方面，本发明提供的制备方法操作简便，原料价廉易 得，适合于工业上大规模生产；另一方面，本发明提供的制备方法绿色环保，无环境污染。
【具体实施方式】
[0027] 下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。
[0028] 本发明中，
【发明内容】
中提到的上述特征，或【具体实施方式】中提到的特征可以任意 组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特 征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示 的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
[0029] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0030] 如本文所用，"化合物1"即为结构式1所示的化合物，依此类推。"室温"是指 15-30°C，优选20-25°C。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
[0031] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0032] 本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0033] 阿拉格列汀中间体1的制备方法，包括以下步骤：
[0035] 第一步，在含有化合物5的醚溶液中，冰浴条件下缓慢加入强碱，然后加入甲酸乙 酯后室温下搅拌过夜，得到化合物4 ;
[0036] 第二步，将化合物4和化合物3加入酸性溶液中，120°C下搅拌3h，得到化合物2 ;
[0037] 第三步，浓缩上述反应液，加入乙醇和碱性水溶液，加热到70°C，搅拌lh，得到化 合物1。
[0038] 第一步中醚与化合物5的体积摩尔比为2L/mol-3L/mol，强碱为化合物5摩尔量的 1. 8-2倍。所述的亲核取代反应的温度为-10°C -40°C，更佳的为_5°C -15°C。
[0039] 第二步中酸性溶液与化合物3的体积摩尔比为2L/mol-3L/mol。所述的化合物3 和化合物4的摩尔比较佳地为1:1-1:2。所述的环合反应的温度为80°C _150°C,更佳地为 1KTC -130。。。
[0040] 第三步中溶剂与化合物3的体积摩尔比为2L/m〇l-4L/m〇l。所述的碱性水溶液可 为氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，较佳的为氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液的浓度为 3m〇l/L-6m〇l/L，较佳的为5mol/L。所述的溶剂可以是甲醇，乙醇，优选乙醇。所述的水解反 应的温度为本领域此类反应的常规温度，较佳地为〇°C -80°C，更佳地为50-70°C。
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