一种抑制激肽释放酶klk7的化合物、制备方法和用图_3

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合物。
[0070] 4NMR[(CD3)2S0,500MHz],δ(ppm) :7. 14-8.78(111,91^^11),4.80(8,210)01^), 0. 829 (t, 3H,NCH2CH2-CH3), 2. 28 (s, 3H,Ph-CH3), 1. 43-4. 75 (m, 14H,RC^R, 1H,C3CH) 〇
[0071] 实施例5式I所示化合物的制备方法
[0072] 步骤1,将式II所示化合物、氯丙烷、三乙胺和N,N二甲基甲酰胺按摩尔比为1. 0 : 1. 1 :1. 0 :10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应3~4小时,减压浓缩得式III所示化 合物,柱层析分离提纯。
[0073] 步骤2,将式III所示化合物、二苯醚依次加入到反应瓶中,升温至120°C,在光照 的条件下通入氯气,控制反应温度在160°C,通完氯气后,冷却至100°C,依次加入磷酸锌和 碳酸钠溶液,加热回流,反应3小时,减压浓缩得到式IV所示化合物粗品,柱层析分离提纯。 所述式III所示化合物、二苯醚、氯气、磷酸锌、水、氢氧化钠的摩尔比为1. 〇 :1〇. 〇 :2. 2 : 0. 001 :1. 4 :0. 3。
[0074] 步骤3,将式IV所示化合物、水合肼、乙醇按摩尔比为1. 0 :1. 5 :10依次加入到反 应瓶中,加热回流,反应10小时,减压浓缩得到式V所示化合物,柱层析分离提纯。
[0075]步骤4,将式V所示化合物、式VI所示化合物、碳酸铯、甲苯按摩尔比为 1. 0:1. 1:1. 0:10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应3-4小时,减压浓缩得到式VII所 示化合物粗品,柱层析分离提纯;
[0076] 步骤5,将式VII所示化合物与右旋二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)按摩尔比为1 : 1. 0 溶于无机酸稀溶液中,在70°C下搅拌3小时,再逐渐冷却至室温,过滤出结晶盐,加碱中和 结晶盐,即得式I所示化合物。
[0077] 4NMR[(CD3)2S0,500MHz],δ(ppm) :7. 14-8.78(111,91^^11),4.80(8,210)01^), 0. 829 (t, 3H,NCH2CH2-CH3), 2. 28 (s, 3H,Ph-CH3), 1. 43-4. 75 (m, 14H,RC^R, 1H,C3CH) 〇
[0078] 实施例6式I所示化合物的制备方法
[0079] 步骤1,将式II所示化合物、溴丙烷、碳酸钠和二氧六环按摩尔比为1.0 :1. 1 : 1. 0 :10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应4小时,减压浓缩得式III所示化合物,柱 层析分离提纯。
[0080] 步骤2,将式III所示化合物、二苯醚依次加入到反应瓶中,升温至120°C,在光照 的条件下通入氯气,控制反应温度在160°C,通完氯气后,冷却至100°C,依次加入磷酸锌和 碳酸钠溶液,加热回流,反应3小时,减压浓缩得到式IV所示化合物粗品,柱层析分离提纯。 所述式III所示化合物、二苯醚、氯气、磷酸锌、水、氢氧化钠的摩尔比为1. 〇 :1〇. 〇 :2. 2 : 0. 001 :1. 4 :0. 3。
[0081] 步骤3,将式IV所示化合物、水合肼、乙醇按摩尔比为1. 0 :1. 5 :10依次加入到反 应瓶中,加热回流,反应12小时,减压浓缩得到式V所示化合物,柱层析分离提纯。
[0082] 步骤4,将式V所示化合物、式VI所示化合物、碳酸钾、二氧六环按摩尔比为 1. 0:1. 1:1. 0:10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应3-4小时,减压浓缩得到式VII所 示化合物粗品,柱层析分离提纯;
[0083] 步骤5,将式VII所示化合物与右旋二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)按摩尔比为1 : 1. 0 溶于稀盐酸溶液中,在75°C下搅拌1. 5小时,再逐渐冷却至室温,过滤出结晶盐,加碱中和 结晶盐,即得式I所示化合物。
[0084] 4NMR[(CD3)2S0,500MHz],δ(ppm) :7. 14-8.78(111,91^^11),4.80(8,210)01^), 0. 829 (t, 3H,NCH2CH2-CH3), 2. 28 (s, 3H,Ph-CH3), 1. 43-4. 75 (m, 14H,RC^R, 1H,C3CH) 〇
[0085] 实施例7式VI所示化合物的制备方法
[0086] (1)将式VIII所示化合物、三苯基氯甲烷、氯仿、三乙胺按摩尔比为1.0 :1. 2 : 1. 2 :10. 0依次加入到反应瓶中,室温搅拌,减压浓缩得到式IX所示化合物粗品,柱层析分 离提纯;
[0087] (2)将式IX所示化合物、对甲基苄氯,碳酸铯、二氧六环按摩尔比为1.0 :1. 2 : 1. 0 :10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应3小时,减压浓缩得到式X所示化合物,柱 层析分离提纯;
[0088] (3)将式X所示化合物、80%醋酸水溶液依次加入到反应瓶中,所述化合物VII、醋 酸的摩尔比为1. 0:10. 〇,加热回流,反应1小时,向反应瓶中加入氢氧化钠溶液,过滤分离 得到式XI所示化合物,柱层析分离提纯;
[0089] (4)将XI所示化合物、乙醚、三乙胺依次加入到反应瓶中,再缓慢滴加氯乙酰氯, 所述XI所示化合物:乙醚:三乙胺:氯乙酰氯的摩尔比为1 :5 :1. 2 :1. 0,室温反应2小时, 减压浓缩得到式VI所示化合物,柱层析分离提纯。
[0090] 实施例8式VI所示化合物的制备方法
[0091] (1)将式VIII所示化合物、三苯基氯甲烷、氯仿、三乙胺按摩尔比为1.0 :1.2 : 1. 2 :10. 0依次加入到反应瓶中,室温搅拌,减压浓缩得到式IX所示化合物粗品,柱层析分 离提纯;
[0092] (2)将式IX所示化合物、对甲基苄氯,碳酸钾、甲苯按摩尔比为1.0 :1. 2 :1. 0 : 10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应5小时,减压浓缩得到式X所示化合物,柱层析分 离提纯;
[0093](3)将式X所示化合物、80%醋酸水溶液依次加入到反应瓶中,所述化合物VII、醋 酸的摩尔比为1. 0:10. 〇,加热回流,反应3小时,向反应瓶中加入氢氧化钠溶液,过滤分离 得到式XI所示化合物,柱层析分离提纯;
[0094] (4)将XI所示化合物、乙醚、三乙胺依次加入到反应瓶中,再缓慢滴加氯乙酰氯, 所述XI所示化合物:乙醚:三乙胺:氯乙酰氯的摩尔比为1 :5 :1. 2 :1. 0,室温反应3小时, 减压浓缩得到式VI所示化合物,柱层析分离提纯。
[0095] 实施例9式VI所示化合物的制备方法
[0096] (1)将式VIII所示化合物、三苯基氯甲烷、氯仿、三乙胺按摩尔比为1.0 :1. 2 : 1. 2 :10. 0依次加入到反应瓶中,室温搅拌,减压浓缩得到式IX所示化合物粗品,柱层析分 离提纯;
[0097] (2)将式IX所示化合物、对甲基苄氯,碳酸钾、甲苯按摩尔比为1.0 :1. 2 :1. 0 : 10. 0依次加入到反应瓶中,加热回流,反应1小时,减压浓缩得到式X所示化合物,柱层析分 离提纯;
[0098](3)将式X所示化合物、80%醋酸水溶液依次加入到反应瓶中,所述化合物VII、醋 酸的摩尔比为1. 0:10. 〇,加热回流,反应2小时,向反应瓶中加入氢氧化钠溶液,过滤分离 得到式XI所示化合物,柱层析分离提纯;
[0099] (4)将XI所示化合物、乙醚、三乙胺依次加入到反应瓶中,再缓慢滴加氯乙酰氯, 所述XI所示化合物:乙醚:三乙胺:氯乙酰氯的摩尔比为1 :5 :1. 2 :1. 0,室温反应3小时, 减压浓缩得到式VI所示化合物,柱层析分离提纯。
[0100] 实施例10
[0101] 实验组:
[0102] 1)将式I所示化合物溶解在DMS0中,配制成6. 25μM, 12. 5μM, 25μM, 50
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