CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸的駿基和4-氨基了醇的居基经醋键结合形成 的醋类化合物。该Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋可W通 过Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸具有的亚己帰基相互之间形成环 了焼环。Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸含有亚己帰基，具有经光 (紫外线）照射发生光二聚反应或光聚合反应的性质。因此，经光照射后，由两个亚己帰基 形成环了焼环。此外，构成Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋 的Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸可W是具有取代基的取代Ar-CH =CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸。
[0067] 上述通式（1)中的Ar表示可具有取代基的蔡基。当通式（1)中的Ar为不具有取 代基的蔡基时，形成Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸醋；当通式（1) 中的Ar为具有取代基的蔡基时，形成取代Ar-CH=CH-C00H(A;r表示可具有取代基的1-蔡 基）酸醋。作为送些取代基的例子，例如Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡 基）酸苯环上的任意一个或两个氨原子是碳原子数为1-8的直链或支链的低级烷基（例 女口，甲基、己基、丙基、异丙基、了基、叔了基等）；碳原子数为1-8的直链或支链的低级烷氧 基（例如，甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、了氧基等）；任选被上述烷基取代的氨基；居 基；因素等。
[0068] 光反应性HA衍生物中，HA的駿基不需要全部与Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有 取代基的1-蔡基）酸氨基了醋进行醜胺键合，一部分駿基进行醜胺键合也可W。
[0069] 上述通式（1)中的m表示相对于HA的总駿基，与Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具 有取代基的1-蔡基）酸氨烷基醋进行醜胺键合的駿基的比例（％)。下文中，将HA中存在 的总駿基中形成醜胺键的比例（m)称为"取代度"值巧。通过相对于HA的每个双糖构成单 元，Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋残基的导入比例（％ ) 来计算DS，例如，相对于每个双糖构成单元导入一个Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代 基的1-蔡基）酸氨基了醋残基的光反应性HA衍生物或者相对于每个200糖构成单元导入 一个Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋残基的光反应性HA 衍生物，它们的DS分别为100%和1%。
[0070] 对本发明中的光反应性HA衍生物的DS(即m)没有特定的限制，优选3% -50%， 更优选5 % -30 %，进一步优选10 % -25 %。
[0071] 本发明中使用的交联HA衍生物可W根据特开2002-249501号公报和 W02008/069348号小册子等中记载的方法进行制造。
[0072] 例如，对Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋与HA通 过醜胺键合的化学结合方法没有特定的限制。例如活性醋法；酸酢法等方法。
[0073] 此外，光反应性HA衍生物可W由Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡 基）酸和氨基了醇（例如，4-氨基了醇，下同）预先反应制备Ar-CH=CH-C00H(Ar表示 可具有取代基的1-蔡基）酸氨基了醋（例如，Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的 1-蔡基）酸4-氨基了醋，下同），然后制备得到的Ar-CH=CH-COOH(Ar表示可具有取代基 的1-蔡基）酸氨基了醋的氨基与HA的駿基经醜胺键合进行制备；或者，光反应性HA衍生物 可W将氨基了醇的氨基与HA的駿基进行醜胺键合，制备导入了氨基了醇的HA，之后，Ar-CH =CH-COOH(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸的駿基与制备得到的导入了氨基了醇的HA 中的、来自氨基了醇的居基经醋键合进行制备。
[0074] 交联HA衍生物是如上所述的光反应性HA衍生物相互之间通过在该衍生物存在的 Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基的双键部分形成环了焼环 而进行结合的化合物。
[00巧]对在该Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基的双键部 分形成环了焼环的方法没有特别的限制，例如可是，在该Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有 取代基的1-蔡基）酸了醋残基相互之间发生光二聚或光聚合反应的条件下，对光反应性HA 衍生物溶液进行光照射的方法。在送种光照射的情况下，只要是不切断HA的糖巧键并且使 Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基发生光反应的光，则对光线 种类、波长等没有特别的限制，例如可W是波长200-400nm的紫外线。照射光的强度可根据 交联HA衍生物的性状要求进行适当的选择。优选的光照射装置可W为紫外线灯、高压隶灯 或金属因化物灯等。如果必要的话，优选用例如滤波器等从光源中去除不必要波长的光。
[0076] 交联HA衍生物中，不需要光反应性HA衍生物中的Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具 有取代基的1-蔡基）酸了醋残基的全部双键部分通过形成环了焼环进行结合，仅一部分双 键部分形成环了焼环进行结合即可。
[0077] 下文中，交联HA衍生物中，光反应性HA衍生物存在的Ar-CH=CH-C00H(Ar表 示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基中，对形成上述环了焼环结构有贡献的Ar-CH= CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基的比例（％ )称为"交联度"。例如， 导入100个Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基的光反应性HA 衍生物中，20个Ar-CH=CH-C00H(Ar表示可具有取代基的1-蔡基）酸了醋残基（单体） 的二聚化，生成10个二聚体，交联度为20%。
[0078] 对本发明中使用的交联HA衍生物的交联度没有特别的限制，优选10-30%，更优 选 12% -25%，进一步优选 15% -20%。
[0079] 当环了焼环的形成是在用上述光照射下发生交联的情况下，进行该交联时优选的 反应溶液浓度优选0. 5 % -3. 0 %，更优选0. 7 % -2 %。
[0080] 交联HA衍生物可W是不形成盐的游离状态，或可W形成药学上可接受的盐。交 联HA衍生物药学上可接受的盐的例子包括碱金属（例如，钟、钢等）的盐；碱±金属（例 女口，巧、镇等）的盐；倭盐；四甲基倭盐；四了基倭盐；药学上可接受的有机胺（例如，烷基 胺（例如，甲基胺、二甲基胺、S甲基胺、；己基胺等）、杂环胺（例如，化巧、甲基化巧、脈巧 等）、焼醇胺（例如，己醇胺、二己醇胺、Η己醇胺等）、二环己基胺、N，Ν' -二予基己二胺、环 戊基胺、予基胺、二予基胺、苯己基胺、Η(居基甲基）甲基胺、Ν-甲基-D-葡糖胺等）的盐； 碱性天然氨基酸（例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等）的盐等。作为ΗΑ盐，更优选碱 金属离子盐，特别优选钢离子盐。
[0081] 2、本发明的帘联ΗΑ衍牛物的含量
[0082] 上述交联ΗΑ衍生物具有Η维网状结构。因此，交联ΗΑ衍生物在水性介质中溶解 后的溶液呈现具有粘弹性的水凝胶的物理性质，特别是与w相同浓度制备的透明质酸钢溶 液相比，呈现更高的粘弹性。
[008引本发明的药物组合物中，交联HA衍生物的含量优选0. 5(w/v% )-3. 0% (w/v% )， 更优选 0. 7 (w/v% )-2. 0% (w/v% )，进一步优选 1. 0% (w/v% )。
[0084] 可将本发明的药物组合物配制成各种剂型，例如口服制剂；片剂、胶囊剂、颗粒剂、 散剂、糖浆剂等；非口服制剂；注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、皮肤外用剂、滴眼剂、滴 鼻剂等。但通常优选作为注射用液体制剂的注射剂。
[0085] 上述含量使得本发明的注射剂具有使用带有注射针的注射器在关节内注射给药 的适宜的流动性，并可通过18号-25号注射针，可用作关节内给药注射剂（注射用组合 物）。
[0086] 3、本发明的药物纽合物的给药量
[0087] 本发明的药物组合物用于人类关节内、特别是膝关节内给药。例如，膝关节内单次 给药时，优选给予更优选lnd-3ml，进一步优选1η?-1. 8ml。本发明的药物组合物 的给药量可与传统的多次给药用IA-HA制剂的单次给药量相同或几乎相同。
[0088] 此外，在膝关节内单次给药时，给药量（溶液体积）可进一步降低，对于每位成 年患者巧0kg-70kg)，作为光反应HA衍生物的重量，通常用量范围为15mg-60mg，优选为 25mg-35mg，特别优选为30mg。
[0089] 本发明的药物组合物与传统的IA-HA制剂相同，可